タンパク質の折り畳み。酵素

これらは、生物の各細胞内で何千もの特定の機能を実行する生体分子です。タンパク質はリボソーム内で長いポリペプチド糸の形で合成されますが、その後すぐに自然な (「ネイティブ」) 空間構造に折りたたまれます。このプロセスはと呼ばれます 折りたたみリス。意外に思われるかもしれませんが、この基本的なプロセスは分子レベルではまだ十分に理解されていません。その結果、アミノ酸配列からタンパク質の天然の構造を予測することはまだ不可能です。この問題の少なくともいくつかの重要な側面を理解するために、次の非常に単純なタンパク質分子モデルを使って問題を解決してみます。

タンパク質が、互いに直列に接続された完全に同一のユニットから構成されているとします (図 1)。このチェーンは曲がる可能性がありますが、簡単にするために、空間内ではなく平面内でのみ曲がると仮定します。チェーンには特定の曲げ弾性があります。2 つの隣接するリンクの方向が角度 α (ラジアンで測定) を形成する場合、そのような接続により分子のエネルギーが増加します。あα 2 /2、ここであ- エネルギー次元の定数。また、各リンクの側面に 2 つの「接触セクション」があり、リンクを接着できるようにします。それぞれの接着にはエネルギーがあり、 B(つまり、チェーンのエネルギーが次の量だけ減少します) B）。最後に、次のように仮定します。 B少ないあ(つまり、チェーンは非常に弾力性があります)。

タスク

どのような構成からの分子 Nエネルギー的に最も有利なユニットは何でしょうか? 探検するこの構成は成長とともにどのように変化するのでしょうか? N.

手がかり

エネルギー的に最も有利な構成は、エネルギーが最小の構成です。したがって、リンクの多数の「接着剤」（それぞれがエネルギーを低下させる）を配置すると同時に、チェーンの弾性エネルギーが過度に増加しないようにチェーンをあまり急激に曲げない方法を見つける必要があります。。

この問題では、特定のリンク数ごとにチェーンの完全に正確な形状を検索する必要はありません。この「タンパク質分子」の最適な折り畳みの際に生じる特徴的な「パターン」を記述し、どの程度の近似を見つけるかだけが必要です。 N分子がそれ自体をある配置から別の配置に再配置する方が、より有益です。

解決

完全な直鎖のエネルギーはゼロです。これを下げるには、いくつかのリンクがくっついている必要があります。しかし、これを行うには、チェーンがループを組織する必要があり、ループの存在によりエネルギーが増加します。ループが長すぎると、相互に通信できる多数のリンクが通信されないままになります。これらのリンクはジッパーのように接続することができ、それによってループが短くなりますが、これにより弾性エネルギーが増加します。したがって、ループを拡張する弾性力とループを「固定」する結合力がバランスするループの最適な長さを見つける必要があります。

ループエネルギー

のループが発生するようにします メートル接着されていないリンク (図 2)。その中の隣接するリンク間の特徴的な角度は約 2π/ メートル。 (実際、ループの最も有利な形状はまったく円形ではないため、この角度はリンクごとに異なりますが、近似的な研究としては、私たちの推定は非常に適切です。) このような接続があります。 メートル個なので、ループのエネルギーは 2π 2 になります。あ/メートル。もう一つリンクを固定しましょう。するとループは2リンク分短くなり、その分だけチェーン全体のエネルギーが変化します。

逆に、1 つの結合が切れると、鎖のエネルギーは次のように変化します。

ループ元 メートルリンクが最適になるのは、これらのエネルギー変化が両方とも正の場合です。つまり、エネルギーの観点から、ループを長くしたり短くしたりすることは利益がありません。なぜなら Bましてやあ、その量は明らかです。 メートル 1 より大幅に大きくなります。したがって、最適な値の大まかな見積もりとしては、 メートルこれら 2 つの不等式は 1 つの等式で置き換えることができます。

したがって、最適なループ長は次のようになります。

文字の下にある後続のすべての式で メートル最適なループ長が暗示されます。最後に、このような最適化されたループの弾性エネルギーを見つけると便利です。それは等しいことがわかります

この式（ループエネルギー） メートル/2 倍の値 B) はさらに計算するのに非常に便利です。

ループはいつ表示されますか?

これで、チェーンをまっすぐに保つのではなく、「ダブルテール」の長さでループにカールさせた方がより利益が得られる長さを見つけるのは簡単です n。これを行うには、そのような構成の総エネルギーが負である必要があります。

したがって、チェーンの長さの場合、 N > メートル + 2(メートル/2) = 2メートル、その場合、ループを形成する方が彼女にとって有益です。

2番目のループはいつ表示されますか?

「ダブルテール」は、各リンクで接触セクションの 1 つだけが「機能」するため、最も便利な構成ではありませんが、少なくとも一部のリンクでは両方が機能することが望ましいと考えています。これは、2 番目のループを形成することで調整できます (図 3)。

2つのループに移行する条件は、 E 1 > E 2、そうすれば与えられます N > 8メートル.

とても長いチェーン

チェーンが非常に長くなった場合は、できるだけ多くのリンクが両方の接触領域で接着されるように折りたたむと便利です。このようにして、ループで囲まれたキャンバスに似た構成が得られます。隣接するループが互いに干渉するという事実に目をつぶれば、同様の計算を実行して、特定のループに対して最も有利なループ数を見つけることができます。 N(平方根に比例して大きくなります) N）。ループが互いに干渉することを考慮すると、計算は大幅に複雑になります。ただし、一般的な構造は変わりません。最も有利なのは、端がループで囲まれた何らかの形状の平らなキャンバスです。興味のある方は、コンピューターモデリングを使用してキャンバスの最適な形状を見つけたり、3 次元空間で同様の問題を考えたりすることができます。

あとがき

もちろん、この単純な作業は、実際のタンパク質分子の折り畳みパターンや、タンパク質やポリマーを記述するために使用される現代の理論物理学の手法を反映することはできません（ちなみに、この活動領域は非常に重要です）物性物理学の分野）。この問題の目的は、どのように「量が質に変わる」か、つまり、問題の (定性ではなく) 数値パラメータを 1 つ変更するだけで、解決策が根本的にどのように変化するかを示すことだけでした。

ゼロ以外の温度を導入すると、この問題はもう少し「生きた」ものになり、興味深いものになるでしょう。この場合、最適な配置はエネルギーだけでなく、エントロピーによっても決定され、それは分子のいわゆる自由エネルギーの最小値に相当します。温度が変化すると、実際の相転移が発生し、分子自体がまっすぐになったり、折りたたまれたり、ある形態から別の形態に再配置されたりします。残念ながら、そのような作業には学校のカリキュラムを超えた方法が必要になります。

タンパク質のフォールディングの理論的研究が数値モデリングだけに還元されるわけではないことにも注目するのは興味深いことです。この一見「単純な」問題は、かなり重要な数学的微妙な点を明らかにします。さらに、このプロセスを説明するために場の量子論やゲージ相互作用理論の手法を使用した作品もあります。

Fold.it Web サイトで、最適なタンパク質構成を見つける練習をすることができます。

私たちの体のすべての細胞はタンパク質の生産工場です。それらの一部は細胞の寿命を支えるために内部使用のために生産され、他の部分は「輸出」されます。タンパク質分子のすべての特性 (細胞内の他の分子の変換を驚くほど正確に触媒する能力を含む) はタンパク質の空間構造に依存しており、各タンパク質の構造は固有です。

空間構造は、異なるアミノ酸残基からなるタンパク質鎖の独特な配置によって形成されます（異なる色のビーズ - 図1）。タンパク質鎖内のアミノ酸の配列はゲノムによって決定され、リボソームによって合成されます。その後、タンパク質鎖の折り畳み中に鎖の空間構造が「自動的に」形成され、リボソームは実質的に無秩序なままになります。

乱れた鎖から独自のタンパク質小球を形成するには（およびその展開も）、不安定な「半分に折り畳まれた」小球の形をした「障壁」を克服する必要があります（図 1）。

アレクセイ・フィンケルシュタイン

この鎖はアミノ酸の相互作用によって折り畳まれ、体内と試験管の両方で同じ構造になります。同じチェーンで考えられるレイアウトの多様性は、想像を絶するほど豊富です。しかし、特定のアミノ酸配列には通常、安定した (「正しい」) 構造が 1 つだけあり、それがタンパク質に独自の特性を与えます。エネルギーが最小限のものなので安定しています。

結晶の形成にも同じ原理が働き、物質は結合エネルギーが最小となる構造を獲得します。

タンパク質と宇宙の共通点は何ですか?

ここで科学者たちは、膨大な数のすべての選択肢 (100 アミノ酸残基の鎖で約 10,100) を探索するには寿命よりも時間がかかる場合、タンパク質鎖はどのようにしてその唯一の安定した構造を自発的に「見つける」ことができるのかという疑問に直面しました。宇宙の。半世紀前に定式化されたこの「レビンタールのパラドックス」は、今ようやく解決されました。それを解決するには、理論物理学の手法を使用する必要がありました。

ミール宇宙ステーションやNASAのシャトル飛行中に成長したさまざまなタンパク質の結晶

NASA マーシャル宇宙飛行センター

ロシア科学アカデミー (IB) のタンパク質研究所の科学者たちは、タンパク質分子の空間構造の形成速度に関する理論を作成しました。研究結果は最近雑誌に掲載されました 科学アトラス , 化学物理化学そして 「生物物理学」。仕事 サポートされているロシア科学財団（RSF）からの助成金。

「タンパク質が数秒または数分で空間構造を自発的に形成する能力は、分子生物学の長年の謎です。

私たちの研究は、タンパク質のサイズとその構造の複雑さに応じてこのプロセスの速度を推定できるようにする物理理論を提示しています」と、ロシア科学アカデミーの対応会員で物理学博士である彼の研究についての物語が始まります。数理科学者、ロシア科学アカデミータンパク質研究所主任研究員、RSF助成金責任者のアレクセイ・フィンケルシュタイン。

「タンパク質鎖は、特定の環境条件下では独特の構造を獲得しますが、他の環境条件下では（たとえば、溶液が酸性化または加熱された場合）、この構造は崩れることは長い間知られていました。これらの条件が交差するとき、タンパク質の独特の構造は、その鎖の折り畳まれていない形状と動的平衡状態にある、と彼は続けた。「そこでは折りたたむプロセスと展開するプロセスが共存しており、その物理学が最も透明です。したがって、タンパク質のフォールディングの秘密への道は、タンパク質のフォールディングが最も早く起こる場所を探るべきであると合理的に（しかし、結局は誤って）信じているように見える他の研究者とは対照的に、私たちはそのような平衡および準平衡の条件に正確に焦点を当てました。」

タンパク質の包装を解くことは良いスタートですが、答えではありません。

「レビンタールの問題に対する最初のアプローチは、ずっと前に私たちが開発したもので、次のようなものでした。タンパク質の折りたたみの経路を理論的に追跡することは非常に難しいため、その展開のプロセスを研究する必要があります」とアレクセイ・フィンケルシュタインは言います。。逆説的に聞こえるかもしれませんが、物理学には「詳細平衡」の原則があり、平衡系内のプロセスはすべて、その逆のプロセスと同じ経路に沿って同じ速度で進行します。そして、動的平衡状態ではフォールディングとアンフォールディングの速度は同じであるため、タンパク質のアンフォールディングのより単純なプロセスを調べ（結局のところ、タンパク質を作るよりも壊す方が簡単です）、その「障壁」（写真1を参照）、つまりタンパク質の不安定性を特徴付けました。それがプロセスの速度を決定します。」

詳細な平衡の原理に従って、ロシア科学アカデミーのタンパク質研究所の科学者たちは、タンパク質の折り畳み速度を「上から」と「下から」、大小両方、単純な鎖パッキングと複雑な鎖パッキングの両方で評価しました。小さく単純な構造のタンパク質はより速く折りたたまれます (「上から」の速度評価) が、大きいタンパク質や複雑なタンパク質はよりゆっくりと折りたたまれます (「下から」の速度評価)。他のすべての可能な折り畳み速度の値は、それらの間に含まれます。

しかし、すべての生物学者が得られた解決策に満足したわけではありません。第一に、彼らはタンパク質の折り畳み（そしてアンフォールディングではない）の経路に興味があり、第二に、物理的な「詳細な平衡の原理」は明らかに彼らにはほとんど理解されていなかったからです。。

そして研究は続きました。今回、ロシア科学アカデミー生物学研究所の科学者たちは、タンパク質の折り畳みの複雑さを計算しました。タンパク質の相互作用は主にいわゆる二次構造に関連していることが長い間知られていました。二次構造は、タンパク質構造の標準的なかなり大きな局所的な「構成要素」であり、主に二次構造内の局所的なアミノ酸配列によって決定されます。折りたたまれたタンパク質の構造内でそのようなブロックを配置するための可能なオプションの数は計算可能であり、これはロシア科学アカデミー生化学研究所の科学者によって行われました。このような変異体の数は膨大で、約 100 個のアミノ酸の鎖に対して約 10 10 (ただし 10 100 には程遠い!) であり、理論的推定によれば、タンパク質鎖はそれらを数分で「スキャン」でき、より長い鎖の場合にはそれらを「スキャン」できます。、数時間で。これが、タンパク質の折り畳み時間の最大推定値が得られた方法です。

規則的な二次構造 - アルファヘリックス

ウィローW

2 つの方法 (つまり、タンパク質のアンフォールディングとフォールディングの両方を分析すること) によって得られた結果は収束し、相互に確認されます。

「私たちの研究は、薬理学、生物工学、ナノテクノロジーのニーズに応える将来の新しいタンパク質の設計にとって基本的に重要です」とアレクセイ・フィンケルシュタインは結論づけています。

「タンパク質の折り畳み速度に関する疑問は、アミノ酸配列からタンパク質の構造を予測する場合、特に自然界には存在しない新しいタンパク質の設計に関して重要です。」

「RSF助成金を受けて何が変わりましたか？」仕事のために新しい最新の機器と試薬を購入する機会が生じました（結局のところ、私たちの研究室は主に実験ですが、ここでは理論的な研究についてのみ話しました）。しかし重要なことは、RSF 助成金により、専門家が副業や遠く離れた土地でパートタイムの仕事を探すのではなく、科学に従事できるようになったということです」とアレクセイ・フィンケルシュタインは言います。

タンパク質分子の形状を決定するのはアミノ酸配列だけではありません。細胞内には、タンパク質のフォールディングに積極的に関与する特別な分子が存在します。

タンパク質のフォールディングに関与する分子を総称してフォールディング制御因子と呼び、フォールディング制御因子にはいくつかの種類があります。フォールディングを促進する分子は次のように呼ばれます。 折りたたみ触媒。タンパク質の形状を変える役割を果たす分子 - 折りたたみ付き添い人。その役割を果たす分子は4種類あります。 付添人.

1. タンパク質の正しいフォールディングを保証する分子 ( 折りたたみ付き添い人- 折りたたみ付き添い人)。

2. 部分的に折りたたまれたタンパク質分子を特定の位置に保持するように設計された分子。これは、システムが折りたたみを完了できるようにするために必要です ( 付き添い者を維持する- 付き添い者を連れて）。

3. 不規則な形状のタンパク質を展開するシャペロン ( 解体付き添い人- 分散シャペロン)。

4. 細胞膜を通って輸送されるタンパク質に随伴するシャペロン（ 分泌付き添い人- 分泌付き添い人）。

フォールディングシャペロンは、タンパク質が正しい立体構造をとるのを助けます。それらの多くは小さな糖またはペプチドです。工場の組み立てラインを想像してみてください。製品が組立ラインに沿って移動している間、ステープルやリベットなどの仮固定具を挿入して、組立のいくつかの段階にわたって特定の形状を維持できます。これらの手順が完了すると、拘束を解除できます。組み立ての後の段階では、追加の保持装置が必要になる場合がありますが、これらの保持装置は完成品が完成したときに取り外されます。折り畳みシャペロンの小さな分子は、組立ラインでステープルやリベットとして機能し、次のステップの完了に向けて製品を正しい構成に保ちます。タンパク質の形状が崩れると、意図した機能が果たせなくなるか、封入体として知られる不溶性凝集体の形で蓄積します。

細胞内には大量の水分が存在します。それに含まれる分子は通常、帯電しています、つまり親水性です。私たちが覚えているように、荷電していない分子は疎水性です。タンパク質の長い直線状の配列には、疎水性領域だけでなく親水性領域も含まれています。細胞の水性環境では、タンパク質の疎水性表面はタンパク質分子の内側にある傾向があり、親水性領域が外側に露出し、そこで水分子と相互作用することができます。小分子フォールディングシャペロンの機能は、タンパク質の疎水性表面と相互作用して表面を帯電させたり、あるいは帯電領域を覆い、タンパク質が正しい形状を取ることを可能にすることです。これらの分子を追加および削除することにより、細胞はタンパク質の疎水性領域がいつどのようにタンパク質分子内に収まるかを決定します。これによりタンパク質の形状が決まります (図 8.6)。

米。 8.6. 付き添い者の影響

保持シャペロンはタンパク質に結合し、フォールディングシャペロンが放出されてこれらのタンパク質と働き始めるまで、これらのタンパク質の一種の貯蔵庫の役割を果たします。保持シャペロンは、細胞内の条件がタンパク質の適切なフォールディングにさらに好ましい状態になるまで、化学的および熱的ストレス下でタンパク質を維持します。これは、細胞が誤った折り畳みを防ぐために使用するメカニズムの 1 つです。別のメカニズムは、脱凝集シャペロンの機能に関連しています。分解シャペロンは、誤って折りたたまれたタンパク質を再折りたたみします。これらは、二次原料の収集と廃棄のためにセル内で重要な制御機能を実行します。これらのメカニズムが存在するにもかかわらず、一定の割合の細胞タンパク質は依然としてゴミの山に行き着きます。つまり、それらは不溶性封入体を形成します。細胞内に小さな密集したクラスターの形で封入体が見られます。

特に重要であると思われるシャペロンの特性の 1 つは、比較的非特異的であることです。言い換えれば、シャペロン分子は複数のタンパク質を折りたたむことになります。タンパク質のミスフォールディングの原因を研究している研究者は、損傷した細胞内でシャペロンと構造が似ている分子を偶然発見しました。彼らは、タンパク質のミスフォールディングの結果を修正する分子を発見しました。シャペロンの普遍的な性質に基づいて、さまざまなシャペロンを生体工学システムに導入し、他の方法ではフォールディングが起こらない環境で適切なタンパク質のフォールディングに影響を与えることができます。組換え（生物工学的に作製された）タンパク質のフォールディングを担う特殊なシャペロンの作成は、生物工学研究の非常に活発に開発されている分野です。

タンパク質は複数回折りたたむことができます。細胞膜に入ることを目的としたタンパク質、つまり内在性膜タンパク質を想像してみましょう。タンパク質は細胞の細胞質で形成され、細胞膜に向かって輸送されます。このようなタンパク質は膜を通過して膜に付着し、その表面に受容体構造を形成します。タンパク質の輸送には 1 つの立体構造が必要な場合がありますが、タンパク質は膜に挿入される直前にリフォールディングを受けます。

ペリプラズム空間、つまり膜と細菌細胞エンベロープの間の空間には、内在性膜タンパク質の折り畳みと膜への組み込みを確実にするシャペロンが存在します。真核細胞では、タンパク質の翻訳後変化のほとんどは、タンパク質の輸送と細胞膜への組み込みを目的としています。このようなタンパク質の修飾は、小胞体およびゴルジ装置の内腔で発生します。これらの細胞小器官は、タンパク質を保存および修飾するように設計されています。

細胞からのタンパク質の分泌には、次のような別の制御システムが関与しています。 分泌付き添い人。分泌シャペロンはアミノ酸のシグナル配列を認識します。これは適切に分泌配列と呼ばれます。この配列は分泌シャペロンに結合し、シャペロンは膜に入り、それ自体とともにタンパク質の輸送を確実にします。

フォールディングは、伸長したポリペプチド鎖を規則的な三次元空間構造に配置するプロセスです。フォールディングを確実にするために、シャペロン（シャペロン、フランス語 - サテライト、ナニー）と呼ばれる補助タンパク質のグループが使用されます。これらは、新しく合成されたタンパク質の相互作用を防ぎ、タンパク質の疎水性領域を細胞質から分離して分子内で「除去」し、タンパク質ドメインを正確に配置します。シャペロンは、構造と機能が相同なタンパク質からなるファミリーで表され、発現パターンと異なる細胞コンパートメントでの存在が異なります。

一般に、シャペロンはタンパク質構造の一次レベルから三次および四次レベルへの移行に寄与しますが、それらは最終的なタンパク質構造の一部ではありません。

新しく合成されたタンパク質は、リボソームから放出された後、適切に機能するために安定した三次元構造に適合し、細胞の機能寿命全体を通じてその状態を維持する必要があります。タンパク質構造の品質管理の維持は、ポリペプチドのフォールディングを触媒するシャペロンによって行われます。ポリタンパク質の構築と多タンパク質複合体の折り畳みもシャペロンによって行われます。シャペロンは、ミスフォールドしたタンパク質の疎水性領域に結合し、タンパク質が折りたたまれて安定した天然構造を達成するのを助け、それによって不溶性で機能しない凝集体へのタンパク質の取り込みを防ぎます。タンパク質は、その機能寿命の間、さまざまなストレスや変性を受ける可能性があります。このような部分的に変性したタンパク質は、第一にプロテアーゼの標的となり、第二に凝集し、第三にシャペロンの助けを借りて本来の構造に折り畳まれます。これら 3 つのプロセスが起こるバランスと効率は、これらの反応に関与する成分の比率によって決まります。

多くのタンパク質をあるコンパートメントから別のコンパートメントに輸送します。

シグナル伝達経路への参加。例えば、Hsp70 の存在はホスファターゼの活性化に必要であり、ホスファターゼは脱リン酸化によって、ストレス誘導性アポトーシスシグナルの構成要素であるプロテインキナーゼ JNK を阻害します。 Hsp70 は抗アポトーシスシグナル伝達経路の一部です。

さまざまな分子の機能を制御します。たとえば、細胞質に存在するステロイド受容体は Hsp90 と関連しています。細胞質に入るリガンドは受容体に結合し、シャペロンを複合体から追い出します。その後、受容体-リガンド複合体はDNAに結合する能力を獲得し、核内に移動して転写因子として機能します。

シャペロンの機能が損なわれ、折り畳みがなくなると、細胞内にタンパク質の沈着物が形成され、アミロイドーシスが発症します。アミロイドは糖タンパク質であり、その主成分は線維状タンパク質です。それらは、特徴的な微細構造を持つフィブリルを形成します。線維状アミロイドタンパク質は不均一です。アミロイドーシスには約 15 の変異型があります。

プリオン

フォールダーゼやシャペロンが関与するフォールディングが正しいフォールディングにつながると考えられます。エネルギーと機能の面で最適な構造。しかし、これは真実ではありません。ある非常に特殊なタンパク質の誤ったフォールディングによって引き起こされる一連の重篤な神経疾患があります。

PrP は 2 つの立体構造で存在することが知られています。「健康な」PrPC は正常細胞 (C - 英語の Cellular から「細胞の」) に存在し、α ヘリックスが優勢であり、もう 1 つは「病的な」 PrPSc です。プリオン (Sc-スクレイピー由来)。多数のベータ鎖の存在を特徴とします。

異常な三次元構造を持つプリオンタンパク質は、相同な正常な細胞タンパク質を類似のタンパク質（プリオン）に構造変換することを直接触媒し、標的タンパク質に結合してその立体構造を変化させることができます。一般に、タンパク質のプリオン状態は、タンパク質のαヘリックスからβシートへの移行によって特徴付けられます。

健康な細胞に入ると、PrPSc は細胞の PrPC のプリオン構造への移行を触媒します。プリオンタンパク質の蓄積には、その凝集、つまり高度に秩序だった原線維 (アミロイド) の形成が伴い、最終的には細胞死につながります。放出されたプリオンは隣接する細胞に侵入し、細胞の死を引き起こす可能性があるようです。

健康な細胞における PrPC タンパク質の機能は、ミエリン鞘の品質を維持することであり、このタンパク質が存在しない場合、ミエリン鞘は徐々に薄くなります。通常、PrPC タンパク質は細胞膜に結合しており、シアル酸残基でグリコシル化されています。エンドサイトーシスおよびエキソサイトーシス中に細胞内に周期的に移行し、表面に戻ることができます。

プリオン感染の自然発生のメカニズムは完全には明らかではありません。プリオンはタンパク質生合成におけるエラーの結果として形成されると考えられています (ただし、まだ完全には証明されていません)。プリオンタンパク質 (PrP) をコードする遺伝子の変異、翻訳エラー、タンパク質分解プロセスが、プリオン形成のメカニズムの主な候補と考えられています。

したがって、プリオンは核酸を含まない純粋なタンパク質である特殊な種類の感染因子であり、人間および多くの高等動物の中枢神経系の重篤な疾患（いわゆる「緩徐感染」）を引き起こします。

プリオンが感染因子であるだけでなく、通常のバイオプロセスでも機能していることを示唆する証拠があります。たとえば、遺伝的に決定される確率的老化のメカニズムはプリオンを通じて起こるという仮説があります。

プリオンは、核酸の関与なしに複製が起こる唯一の既知の感染因子です。

20世紀後半、医師たちは人間の異常な病気、つまり神経細胞の死によって徐々に進行する脳の破壊に遭遇しました。この病気は海綿状脳症と呼ばれます。同様の症状は古くから知られていましたが、それは人間ではなく動物（スクレイピーシープ）で観察され、長い間それらの間の十分に実証された関連性は見つかりませんでした。

彼らの研究に対する新たな関心は、「新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病」と呼ばれる新しい形態の病気が英国で出現した1996年に生じた。

重要な出来事は英国での「狂牛病」の蔓延であり、その流行は1992年から1993年に最初に始まり、その後2001年にヨーロッパの数カ国に広がったが、それにもかかわらず、多くの国への肉の輸出はそれほど多くはなかった。止まった。この病気は、病気の明らかな兆候がなかった可能性がある、死亡または病気の動物の死骸から作られた飼料およびプレミックスにおける「プリオン化」骨粉の使用に関連しています。

この病気の原因因子の伝播経路、プリオンの体内への侵入のメカニズム、および病気の発症機序はまだ十分に研究されていません。

哺乳類プリオン - 海綿状脳症の原因物質

スクレイピーヒツジとヤギプリオンスクレイピー OvPrPSc

ミンク伝染性脳筋症（TEN）プリオン TEN および MkPrPSc

慢性消耗病 (CWD) シカおよびヘラジカ CWD プリオン MDePrPSc

牛海綿状脳症 (BSE) 牛プリオン BSE BovPrPSc

猫海綿状脳症（FES）猫プリオン HES FePrPSc

エキゾチック有蹄類海綿状脳症 (EUE) アンテロープおよびクーズー EUE プリオン NyaPrPSc

くる人プリオンくるHuPrPSc

クロイツフェルト・ヤコブ病 (CJD) ヒトプリオン CJD HuPrPSc

(新規) 変異型クロイツフェルト・ヤコブ病 (vCJD、nvCJD) ヒト vCJD プリオン HuPrPSc

ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群 (GSS) ヒト GSS プリオン HuPrPSc

致死性家族性不眠症 (FII) ヒトプリオン FSI HuPrPS

食物に含まれるプリオンは消化管内の酵素では破壊されないため、人は感染する可能性があります。それらは腸壁に吸収されないため、損傷した組織を通ってのみ血液中に浸透します。それらは最終的に中枢神経系に入ります。これが、クロイツフェルト・ヤコブ病（nvCJD）の新しい変異型の伝播方法であり、牛海綿状脳症（BSE、狂牛病）を患っている牛の神経組織を含む牛肉を食べた後に感染します。

実際、プリオンが空気中の飛沫を介してマウスの体に感染する能力が証明されています。

プリオンは非経口的に体内に侵入することもあります。プリオンは現在使用されている熱や化学物質に対して耐性があるため、ヒトの下垂体から作られた薬剤（主に小人症の治療のための成長ホルモン）の筋肉内注射や、脳神経外科手術中の器具による脳の感染による感染例が報告されている。滅菌方法。この形態のクロイツフェルト・ヤコブ病は医原性（1CJD）と呼ばれます。

特定の未知の条件下では、人体内でプリオンタンパク質からプリオンへの自発的変換が発生する可能性があります。これが、いわゆる散発性クロイツフェルト・ヤコブ病 (sCJD) の発生方法であり、1920 年にハンスゲルハルトクロイツフェルトとアルフォンスマリアヤコブによって独立して初めて報告されました。この病気の自然発生は、通常、人体内で少数のプリオンが常に生成され、細胞のゴルジ体によって効果的に除去されるためであると考えられています。この細胞の「自浄」能力が損なわれると、プリオンのレベルが通常の許容限界を超えて増加し、プリオンがさらに制御不能に拡散する可能性があります。この理論によると、散発性クロイツフェルト・ヤコブ病の原因は細胞内のゴルジ装置の機能不全です。

特殊なグループのプリオン病は、プリオンタンパク質遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性 (先天性) 疾患であり、その変異により、生成されるプリオンタンパク質は空間配置の自発的変化やプリオンへの変換を受けやすくなります。このグループの遺伝性疾患には、世界中の多くの国で観察される遺伝性のクロイツフェルト・ヤコブ病 (fCJD) も含まれます。プリオン病理学では、感染者の神経組織で最も高濃度のプリオンが検出されます。プリオンはリンパ組織で見つかります。唾液を含む体液中のプリオンの存在はまだ明確に確認されていません。少数のプリオンが継続的に発生するという考えが正しければ、新しい、より感度の高い診断方法により、さまざまな組織に散在するこれらの数のプリオンが発見されると考えられます。ただし、この場合は、人間に脅威を及ぼさない「生理学的」レベルのプリオンについて話します。

フォールディングなど「タンパク質のフォールディング」- ポリペプチド鎖を正しい空間構造に折りたたむプロセス。同じ遺伝子の産物である個々のタンパク質は、同一のアミノ酸配列を持ち、同じ細胞条件下で同じ構造と機能を獲得します。複雑な空間構造を持つ多くのタンパク質では、折り畳みが関与して起こります。 「付添人」

リボヌクレアーゼの再活性化。タンパク質変性のプロセスは可逆的な場合があります。この発見は、RNA のヌクレオチド間の結合を切断するリボヌクレアーゼの変性を研究中に行われました。リボヌクレアーゼは、124 アミノ酸残基からなる 1 つのポリペプチド鎖を含む球状タンパク質です。その構造は、4 つのジスルフィド結合と多くの弱い結合によって安定化されています。

リボヌクレアーゼをメルカプトエタノールで処理すると、ジスルフィド結合が切断され、システイン残基のSH基が減少し、タンパク質の緻密な構造が破壊されます。尿素または塩化グアニジンを添加すると、リボヌクレアーゼを欠いたランダムに折り畳まれたポリペプチド鎖が形成されます。酵素の変性。リボヌクレアーゼを変性剤やメルカプトエタノールから透析によって精製すると、タンパク質の酵素活性は徐々に回復します。このプロセスは再生と呼ばれます

他のタンパク質についても再活性化の可能性が証明されています。その立体構造を回復するために必要な条件は、タンパク質の一次構造が完全であることです。

不安定で凝集しやすい状態にあるタンパク質に結合でき、その立体構造を安定化し、タンパク質の折り畳みを確実にすることができるタンパク質は、と呼ばれます。 「付き添い」。

タンパク質のフォールディングにおけるシャペロンの役割

リボソーム上でのタンパク質合成の際、反応性ラジカルの保護はSh-70によって行われ、複雑な立体構造を持つ多くの高分子タンパク質の折り畳みはSh-60によって形成される空間で行われます。 Sh-60 は 14 個のサブユニットからなるオリゴマー複合体として機能します。シャペロン複合体はタンパク質に対して高い親和性を持ち、その表面には疎水性ラジカルが豊富な領域があります。シャペロン複合体の空洞に入ると、タンパク質はSh-60の頂端部分の疎水性ラジカルに結合します。

細胞タンパク質を変性ストレスの影響から保護するシャペロンの役割

変性の影響からの細胞タンパク質の保護に関与するシャペロンは、作用下 (高温、低酸素、感染、紫外線、環境の pH の変化、環境のモル濃度の変化、有毒物質の影響) に分類されます。化学物質、重金属）細胞内の HSP の合成が増加します。それらは完全な変性を防ぎ、タンパク質の本来の立体構造を復元します。

違反に関連する病気

タンパク質の折り畳み アルツハイマー病- 神経系のアミロイドーシス。高齢者が罹患し、進行性の記憶障害と完全な人格低下を特徴とします。アミロイドは、不溶性原線維を形成し、神経細胞の構造と機能を破壊するタンパク質であり、脳組織に沈着します。

プリオンタンパク質感染特性を持つ特別なクラスのタンパク質。これらが人体に入ると、プリオン病と呼ばれる中枢神経系の重度の不治の病気を引き起こす可能性があります。プリオンタンパク質は、その正常な対応物と同じ遺伝子によってコードされています。それらは同一の一次構造を持っています。しかし、これら 2 つのタンパク質は異なる立体構造を持っています。プリオンタンパク質はβシートの含有量が高いという特徴があるのに対し、通常のタンパク質は多くのらせん領域を持っています。プリオンタンパク質はプロテアーゼに対して耐性があります。