Comment traiter les canaux calciques. Bloqueurs de canaux calciques

Types de canaux

Les tableaux suivants contiennent des informations sur les différents types de canaux calciques, voltage-dépendants et ligand-dépendants. Des informations sur les propriétés biophysiques, l'emplacement, les gènes codants et les fonctions sont fournies.

Potentiel maîtrisé

Type de	Activation	Protéine	Gène	Emplacement	Fonction
Type L ( Anglais)	canaux calciques à seuil élevé (activés à des valeurs de potentiel de membrane élevées)	Anglais) Anglais) Anglais) Anglais)	CACNA1S CACNA1C CACNA1D CACNA1F	Muscles squelettiques, os (ostéoblastes), myocytes ventriculaires, dendrites et épines de dendrites de neurones du cortex cérébral	Contraction du muscle cardiaque et des muscles lisses. Responsable du potentiel d'action étendu dans le muscle cardiaque.
Type P ( Anglais)/type Q ( Anglais)		Anglais)	CACNA1A	Neurones de Purkinje dans le cervelet / cellules granulaires cérébelleuses	libération de neurotransmetteurs
Type N ( Anglais)	canaux calciques à haut seuil	CA version 2.2	CACNA1B	Partout dans le cerveau	libération de neurotransmetteurs
Type R ( Anglais)	seuil d'activation intermédiaire	Cav 2.3	CACNA1E	cellules granulaires cérébelleuses, autres neurones	?
Type T ( Anglais)	canaux calciques à bas seuil	Cav 3.1 Anglais) Cav 3.3	CACNA1G CACNA1H CACNA1I	neurones, cellules à activité de stimulateur cardiaque, os (ostéocytes)	rythme sinusal régulier ( Anglais)

Opéré par un ligand

Type de	Activation	Gène	Emplacement	Fonction
Récepteur inositol triphosphate (IP 3)	IP 3		réticulum endoplasmique et réticulum sarcoplasmique	Après liaison à IP 3 libère des ions calcium. L'apparition d'IP 3 dans le cytoplasme de la cellule peut être causée par l'activation de récepteurs couplés aux protéines G.
Récepteur de la ryanodine	récepteurs du tubule T dihydropyridine et calcium intracellulaire élevé (Calcium-Induced Calcium Release - CICR)		réticulum endoplasmique et réticulum sarcoplasmique	Libération de calcium induite par le calcium dans les myocytes
Canal à deux pores
Canaux cationiques du sperme
canaux entraînés par les réserves de calcium	indirectement en raison de la déplétion en calcium dans le réticulum endoplasmique et le réticulum sarcoplasmique		membrane plasma

Remarques

Fondation Wikimédia. 2010 .

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canal calcique

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Une description détaillée des inhibiteurs calciques les plus couramment prescrits.

Les inhibiteurs calciques (en abrégé CCB) ou les antagonistes du calcium (en abrégé AK) sont un groupe de médicaments qui empêchent le calcium de pénétrer dans les cellules par les canaux calciques. BKK agit sur :

1. Cardiomyocytes (cellules du muscle cardiaque) - réduisent la contractilité du cœur.
2. Le système de conduction du cœur - ralentit la fréquence cardiaque (FC).
3. Le muscle lisse vasculaire dilate les artères coronaires et périphériques.
4. Myomètre - réduit l'activité contractile de l'utérus.

Les canaux calciques sont des protéines de la membrane cellulaire qui contiennent des pores qui permettent au calcium de passer à travers. En raison de l'entrée de calcium dans les cellules, la contraction musculaire, la libération de neurotransmetteurs et d'hormones se produisent. Il existe de nombreux types de canaux calciques, mais la plupart des BCC (à l'exception de la cilnidipine) n'agissent que sur leur type L lent. C'est ce type de canaux calciques qui joue le rôle principal dans l'entrée des ions calcium dans les cellules musculaires lisses et les cardiomyocytes.

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Il existe également d'autres types de canaux calciques :

• Type P - situé dans les cellules du cervelet.
• Type N - localisé dans le cerveau.
• R - situé dans les cellules du cervelet et d'autres neurones.
• T - sont situés dans les neurones, les cellules à activité de stimulateur cardiaque, les ostéocytes (cellules du tissu osseux).

Le CCB est le plus souvent prescrit pour le traitement de l'hypertension artérielle (AH) et de l'angine de poitrine (CHD), en particulier lorsque ces maladies sont associées à un diabète sucré. Les AK sont utilisés pour traiter certaines arythmies, l'hémorragie sous-arachnoïdienne, le syndrome de Raynaud, la prévention des céphalées en grappe et la prévention de l'accouchement prématuré.

Le plus souvent, les CCB sont prescrits par des cardiologues et des thérapeutes. L'utilisation indépendante de BPC est interdite en raison du risque de développer des complications graves.

Groupes BKK

En pratique clinique, on distingue les groupes suivants de BCC:

• Dihydropyridines (groupe nifédipine) - agissent principalement sur les vaisseaux sanguins, elles sont donc utilisées pour traiter l'hypertension.
• Phénylalkylamines (groupe vérapamil) - agissent sur le myocarde et le système de conduction du cœur, elles sont donc prescrites principalement pour le traitement de l'angine de poitrine et des arythmies.
• Les benzodiazépines (le groupe diltiazem) sont un groupe intermédiaire qui a les propriétés des dihydropyridines et des phénylalkylamines.

Il existe 4 générations de BKK :

1. 1ère génération - nifédipine, vérapamil, diltiazem.
2. 2ème génération - félodipine, isradipine, nimodipine.
3. 3ème génération - amlodipine, lercanidipine.
4. 4ème génération - cilnidipine.

Mécanisme d'action

Les CCB se lient aux récepteurs des canaux calciques lents, par lesquels le calcium pénètre dans la cellule. la plupart de ions calcium. Le calcium est impliqué dans le fonctionnement des nœuds sinusaux et auriculo-ventriculaires (régule le rythme cardiaque), dans les contractions des cardiomyocytes et des muscles lisses vasculaires.

En influençant ces canaux, BPC :

• Ils affaiblissent les contractions du cœur, réduisant ses besoins en oxygène.
• Ils réduisent le tonus vasculaire et éliminent leurs spasmes, réduisant la pression artérielle (TA).
• Réduire le spasme des artères coronaires, augmentant ainsi l'apport sanguin au myocarde.
• Ralentir le rythme cardiaque.
• Altérer l'agrégation plaquettaire.
• Ils contrecarrent la formation de nouvelles plaques d'athérosclérose, inhibent la division des cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire.

Chacun des médicaments individuels n'a pas toutes ces propriétés à la fois. Certains d'entre eux affectent davantage les vaisseaux, d'autres - sur le cœur.

Indications pour l'utilisation

Les médecins prescrivent des inhibiteurs calciques pour traiter les affections suivantes :

• AG (hypertension artérielle). En provoquant une vasodilatation, les BCC réduisent la résistance vasculaire systémique, ce qui abaisse la tension artérielle. Ces médicaments affectent principalement les artères et ont un effet minime sur les veines. Les BCC sont inclus dans les cinq principaux groupes de médicaments antihypertenseurs.
• Angine de poitrine (douleur dans la région du cœur). Les BCC dilatent les vaisseaux sanguins et diminuent la contractilité du cœur. La vasodilatation systémique causée par l'utilisation de dihydropyridines réduit la pression artérielle, réduisant ainsi la charge sur le cœur, ce qui entraîne une diminution de sa demande en oxygène. Les BCC qui agissent principalement sur le cœur (vérapamil, diltiazem) réduisent la fréquence cardiaque et affaiblissent les contractions cardiaques, ce qui entraîne une diminution de sa demande en oxygène, les rendant des moyens efficaces de l'angine. Les BCC peuvent également dilater les artères coronaires et prévenir leurs spasmes en améliorant l'apport sanguin myocardique. En raison de ces effets, les BCC - avec les bêta-bloquants - sont le pilier de la pharmacothérapie de l'angor stable.
• arythmies supraventriculaires. Certains BCC (vérapamil, diltiazem) affectent le sinus et le nœud auriculo-ventriculaire, de sorte qu'ils peuvent rétablir efficacement un rythme cardiaque normal chez les patients atteints de fibrillation ou de flutter auriculaire.
• Maladie de Raynaud (vasoconstriction spastique, affectant le plus souvent les mains et les pieds). L'utilisation de nifédipine aide à éliminer les spasmes artériels, réduisant ainsi la fréquence et la gravité des attaques de la maladie de Raynaud. Parfois, l'amlodipine ou le diltiazem sont utilisés à cette fin.
• Mal de tête en grappe (attaques récurrentes de douleur très intense d'un côté de la tête, généralement autour de l'œil). Le vérapamil aide à réduire la gravité des crises.
• Relaxation des muscles de l'utérus (tocolyse). Les médecins utilisent parfois la nifédipine pour prévenir le travail prématuré.
• Cardiomyopathie hypertrophique (maladie caractérisée par un fort épaississement des parois du cœur). Les inhibiteurs calciques (vérapamil) affaiblissent les contractions du cœur, ils sont donc prescrits pour le traitement de la cardiomyopathie hypertrophique si les patients ont des contre-indications à la prise de bêta-bloquants.
• Hypertension pulmonaire (augmentation de la pression dans l'artère pulmonaire). L'hypertension pulmonaire est traitée par la nifédipine, le diltiazem ou l'amlodipine.
• Hémorragie sous-arachnoïdienne (saignement dans l'espace entourant le cerveau). Pour prévenir le vasospasme, on utilise la nimodipine, qui a un effet sélectif sur les artères cérébrales.

Contre-indications

Les inhibiteurs calciques ont leurs propres contre-indications, qui sont clairement énoncées dans les instructions du médicament. Par exemple:

1. Les moyens des groupes de vérapamil et de diltiazem sont contre-indiqués chez les patients souffrant de bradycardie, de pathologie du système de conduction cardiaque ou d'insuffisance cardiaque systolique. De plus, ils ne doivent pas être administrés à des patients prenant déjà des bêta-bloquants.
2. Tous les antagonistes du calcium sont contre-indiqués chez les patients présentant une pression artérielle basse, un angor instable, une sténose aortique sévère.
3. Le CCB n'est pas utilisé chez les femmes enceintes et allaitantes.

Effets secondaires

Les effets secondaires du BPC dépendent des propriétés du groupe de ces médicaments :

• L'action sur le myocarde peut provoquer une hypotension et une insuffisance cardiaque.
• L'action sur le système de conduction du cœur peut entraîner des blocages ou des arythmies.
• L'effet sur les vaisseaux provoque parfois des bouffées de chaleur, un gonflement, des maux de tête, des éruptions cutanées.
• D'autres effets secondaires incluent la constipation, la gynécomastie, une sensibilité accrue au soleil.

BCC de dihydropyridine

Les dihydropyridines sont les antagonistes calciques les plus couramment prescrits. Ces médicaments sont principalement utilisés pour abaisser la tension artérielle. Les médicaments les plus connus de ce groupe comprennent :

• La nifédipine est l'un des premiers CCB qui agit principalement sur les vaisseaux sanguins. Attribuer à réduire la pression artérielle dans les crises hypertensives, éliminer les symptômes de l'angor vasospastique, traiter la maladie de Raynaud. La nifédipine aggrave rarement l'insuffisance cardiaque, car la détérioration de la contractilité myocardique est compensée par une diminution de la charge sur le cœur. Il existe des médicaments à action prolongée qui sont utilisés pour traiter l'hypertension et l'angine de poitrine.
• Nicardipine - ce médicament, comme la nifédipine, affecte les vaisseaux sanguins. Utilisé pour prévenir les crises d'angine et traiter l'hypertension.
• L'amlodipine et la félodipine font partie des inhibiteurs calciques les plus couramment prescrits. Ils agissent sur les vaisseaux sanguins, n'aggravent pas la contractilité du cœur. Ils ont un effet à long terme, ce qui les rend pratiques pour le traitement de l'hypertension et de l'angine de poitrine. Leur utilisation est particulièrement utile dans l'angor vasospastique. Effets secondaires liés à la dilatation des artères (maux de tête, bouffées de chaleur), ils peuvent passer en quelques jours.
• La lercanidipine et l'isradipine - dont les caractéristiques sont similaires à celles de la nifédipine, ne sont utilisées que pour le traitement de l'hypertension artérielle.
• Nimodipine - ce médicament a une action sélective de l'artère cérébrale. En raison de cette propriété, la nimodipine est utilisée pour prévenir les spasmes secondaires des artères cérébrales dans les hémorragies sous-arachnoïdiennes. Pour le traitement d'autres maladies cérébrovasculaires, la nimodipine n'est pas utilisée, car il n'y a aucune preuve de son efficacité à ces fins.

Les effets secondaires de tous les BCC dihydropyridiniques sont associés à une vasodilatation (maux de tête, bouffées de chaleur), ils peuvent disparaître en quelques jours. Un œdème dans les jambes se développe également souvent, ce qui est difficile à éliminer avec des diurétiques.

Phénylalkylamines

Les inhibiteurs calciques de ce groupe affectent principalement le myocarde et le système de conduction du cœur, par conséquent, ils sont le plus souvent prescrits pour le traitement de l'angine de poitrine et des arythmies.

Le vérapamil est pratiquement le seul CCA du groupe des phénylalkylamines utilisé en médecine clinique. Ce médicament aggrave la contractilité du cœur et affecte également la conduction dans le nœud auriculo-ventriculaire. En raison de ces effets, le vérapamil est utilisé pour traiter l'angine de poitrine et la tachycardie supraventriculaire. Les effets secondaires comprennent une aggravation de l'insuffisance cardiaque, une bradycardie, une chute de la pression artérielle, une aggravation des troubles de la conduction dans le cœur. Le vérapamil est contre-indiqué chez les patients prenant déjà des bêta-bloquants.

Benzodiazépines

Les benzodiazépines sont intermédiaires entre les dihydropyridines et les phénylalkylamines, elles peuvent donc à la fois dilater les vaisseaux sanguins et altérer la contractilité cardiaque.

Un exemple de benzodiazepa est le diltiazem. Ce médicament est le plus souvent utilisé pour l'angine de poitrine. Il existe une forme de libération d'action prolongée, qui est prescrite pour le traitement de l'hypertension. Étant donné que le diltiazem affecte le système de conduction du cœur, il doit être associé avec prudence aux bêta-bloquants.

Autres précautions lors de l'utilisation de CCB

Tout médicament du groupe CCB ne peut être utilisé que selon les directives d'un médecin. Les points suivants doivent être pris en compte :

1. Si vous prenez un médicament CCB, vous ne devez pas boire de jus de pamplemousse. Cette interdiction est due au fait qu'elle augmente la quantité de médicament pénétrant dans le sang. En conséquence, votre tension artérielle peut chuter soudainement, ce qui est parfois très dangereux. Le jus de pamplemousse affecte presque tous les inhibiteurs calciques, à l'exception de l'amlodipine et du diltiazem. Le jus d'oranges et d'autres fruits peut être bu.
2. Consultez votre médecin avant de prendre tout médicament, y compris les médicaments à base de plantes, en association avec des antagonistes du calcium.
3. Soyez prêt pour une utilisation à long terme des BCC dans le traitement de l'hypertension. Certains patients arrêtent de prendre des médicaments antihypertenseurs d'eux-mêmes dès que leur tension artérielle revient à la normale, mais cela peut mettre leur santé en danger.
4. Si vous souffrez d'angine de poitrine et que vous arrêtez soudainement de prendre ces bloqueurs, vous pourriez ressentir des douleurs cardiaques.

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Bloqueurs des canaux calciques : un aperçu des médicaments

Les inhibiteurs calciques, ou antagonistes calciques (AC), sont des substances médicamenteuses qui inhibent l'entrée des ions calcium dans les cellules par les canaux calciques.

Les canaux calciques sont des structures protéiques à travers lesquelles les ions calcium entrent et sortent de la cellule. Ces particules chargées sont impliquées dans la formation et la conduction d'une impulsion électrique, et assurent également la contraction des fibres musculaires du cœur et des parois vasculaires.

Les antagonistes du calcium sont activement utilisés dans le traitement des maladies coronariennes, hypertension et les arythmies cardiaques.

Mécanisme d'action

Ces médicaments ralentissent l'entrée du calcium dans les cellules. Cela dilate les vaisseaux coronaires, améliore le flux sanguin dans le muscle cardiaque. En conséquence, l'apport d'oxygène au myocarde et l'élimination des produits métaboliques de celui-ci sont améliorés.

En réduisant la fréquence cardiaque et la contractilité myocardique, les AK réduisent les besoins en oxygène du cœur. Ces médicaments améliorent la fonction diastolique du myocarde, c'est-à-dire sa capacité à se détendre.

Les AK dilatent les artères périphériques, aidant à abaisser la tension artérielle.

Certains médicaments de ce groupe (vérapamil, diltiazem) ont des propriétés antiarythmiques.

Ces médicaments réduisent l'agrégation ("collage") des plaquettes, empêchant la formation de caillots sanguins dans les vaisseaux coronaires. Ils présentent des propriétés anti-athérogéniques, améliorant le métabolisme du cholestérol. Les AA protègent les cellules en inhibant la peroxydation des lipides et en ralentissant la libération d'enzymes lysosomales dangereuses dans le cytoplasme.

Classification en fonction de la structure chimique

Les AA sont divisés en trois groupes selon leur structure chimique. Dans chacun des groupes, les préparations des générations I et II sont isolées, différant les unes des autres par la sélectivité ("ciblage") de l'action et la durée de l'effet.

• 1ère génération : vérapamil (isoptine, finoptine) ;
• 2e génération : anipamil, gallopamil, falipamil.

• 1ère génération : diltiazem (cardil, dilzem, tilzem, dilacor) ;
• 2ème génération : Altiazem.

• 1ère génération : nifédipine (corinfar, cordafen, cordipin, fenigidin) ;
• 2ème génération : amlodipine (Norvasc), isradipine (Lomir), nicardipine (Carden), nimodipine, nisoldipine (Siscor), nitrendipine (Bypress), riodipine, félodipine (Plendil).

Les dérivés de la diphénylalkylamine (vérapamil) et de la benzothiazépine (dilthiazem) agissent à la fois sur le cœur et les vaisseaux sanguins. Ils ont exprimé une action antiangineuse, antiarythmique, hypotensive. Ces médicaments diminuent le rythme cardiaque.

Les dérivés de la dihydropyridine dilatent les vaisseaux sanguins, ont des effets antihypertenseurs et anti-angineux. Ils ne sont pas utilisés pour traiter les arythmies. Ces médicaments provoquent une accélération du rythme cardiaque. Leur effet dans l'angine de poitrine et l'hypertension est plus prononcé que dans les deux premiers groupes.

Actuellement, les dérivés de dihydropyridine de deuxième génération, en particulier l'amlodipine, sont largement utilisés. Ils ont une longue durée d'action et sont bien tolérés.

Indications pour l'utilisation

angine de poitrine

Pour le traitement à long terme de l'angine de poitrine, le vérapamil et le diltiazem sont utilisés. Ils sont plus indiqués chez les patients jeunes, avec une combinaison d'angine de poitrine avec une bradycardie sinusale, une hypertension artérielle, une obstruction bronchique, une hyperlipidémie, une dyskinésie biliaire et une tendance à la diarrhée. Des indications supplémentaires pour le choix de ces médicaments sont l'athérosclérose oblitérante des vaisseaux des membres inférieurs et l'insuffisance cérébrovasculaire.

Dans de nombreux cas, une polythérapie est indiquée, associant diltiazem et bêta-bloquants. La combinaison d'AA avec des nitrates n'est pas toujours efficace. L'association de bêta-bloquants et de vérapamil peut être utilisée avec beaucoup de précautions pour éviter une éventuelle bradycardie sévère, une hypotension artérielle, des troubles de la conduction cardiaque et une réduction de la contractilité myocardique.

infarctus du myocarde

Dans l'infarctus du myocarde transmural (« avec une onde Q »), les AK ne sont pas indiquées.

Maladie hypertonique

Les AA sont capables d'inverser l'hypertrophie ventriculaire gauche, de protéger les reins et de ne pas provoquer de troubles métaboliques. Par conséquent, ils sont largement utilisés dans le traitement de l'hypertension. Les dérivés de la génération nifédipine II (amlodipine) sont notamment représentés.

Ces médicaments sont particulièrement indiqués dans l'association de l'hypertension artérielle avec l'angine de poitrine, les troubles du métabolisme des lipides et les affections bronchiques obstructives. Ils aident à améliorer la fonction rénale dans la néphropathie diabétique et l'insuffisance rénale chronique.

Le médicament "Nimotop" est particulièrement indiqué pour l'association de l'hypertension et de l'insuffisance cérébrovasculaire. En cas de troubles du rythme et d'hypertension, il est particulièrement recommandé d'utiliser des médicaments des groupes vérapamil et diltiazem.

Troubles du rythme cardiaque

Dans le traitement des arythmies, des médicaments des groupes vérapamil et diltiazem sont utilisés. Ils ralentissent la conduction du cœur et réduisent l'automatisme du nœud sinusal. Ces médicaments inhibent le mécanisme de réentrée dans les tachycardies supraventriculaires.

Les AK sont utilisés pour arrêter et prévenir les crises de tachycardie supraventriculaire. Ils aident également à ralentir le rythme cardiaque dans la fibrillation auriculaire. Ces médicaments sont également prescrits pour le traitement de l'extrasystole supraventriculaire.

Avec les arythmies ventriculaires, les AK sont inefficaces.

Effets secondaires

Les AK provoquent une vasodilatation. En conséquence, des étourdissements, des maux de tête, des bouffées vasomotrices et des palpitations cardiaques peuvent survenir. En raison d'un faible tonus vasculaire, un œdème se produit dans les jambes, les chevilles et les pieds. Cela est particulièrement vrai pour les préparations de nifédipine.

Les AK aggravent la capacité du myocarde à se contracter (effet inotrope négatif), ralentissent la fréquence cardiaque (effet chronotrope négatif), ralentissent la conduction auriculo-ventriculaire (effet dromotrope négatif). Ces effets secondaires sont plus prononcés dans les dérivés du vérapamil et du diltiazem.

Lors de l'utilisation de préparations à base de nifédipine, une constipation, une diarrhée, des nausées et, dans de rares cas, des vomissements sont possibles. L'utilisation de vérapamil à fortes doses chez certains patients provoque une constipation sévère.

Il est assez rare que des effets secondaires cutanés se produisent. Ils se manifestent par des rougeurs, des éruptions cutanées et des démangeaisons, des dermatites, des vascularites. Dans les cas graves, le développement du syndrome de Lyell est probable.

syndrome de sevrage

Après l'arrêt brutal de la prise d'AC, les muscles lisses des artères coronaires et périphériques deviennent hypersensibles aux ions calcium. En conséquence, un spasme de ces vaisseaux se développe. Elle peut se manifester par une augmentation des crises d'angine, une augmentation de la tension artérielle. Le sevrage est moins fréquent dans le groupe vérapamil.

Contre-indications

En raison de la différence d'action pharmacologique des médicaments, les contre-indications pour différents groupes diffèrent.

Les dérivés du vérapamil et du diltiazem ne doivent pas être prescrits pour la maladie des sinus, le bloc auriculo-ventriculaire, la dysfonction systolique ventriculaire gauche, le choc cardiogénique. Ils sont contre-indiqués à des niveaux de pression artérielle systolique inférieurs à 90 mm Hg. Art., ainsi que le syndrome de Wolff-Parkinson-White avec conduction antérograde le long d'une voie supplémentaire.

Les médicaments des groupes vérapamil et diltiazem sont relativement contre-indiqués en cas d'intoxication digitale, de bradycardie sinusale sévère (moins de 50 battements par minute) et de tendance à la constipation sévère. Ils ne doivent pas être associés aux bêta-bloquants, aux nitrates, à la prazosine, à la quinidine et au disopyramide, car dans ce cas, il existe un risque de forte diminution de la pression artérielle.

Bloqueurs des canaux calciques, ce sont aussi des antagonistes du calcium : classification, mécanisme d'action et liste des médicaments contre l'hypertension

Les antagonistes du calcium sont un groupe de médicaments qui ont des différences visibles dans la structure chimique et un mécanisme d'action identique.

Le processus d'influence sur le corps est le suivant: il y a une inhibition instantanée de la pénétration des ions calcium dans les cellules du muscle cardiaque, ainsi que dans les artères, les veines et les capillaires à travers les tubules correspondants. À l'heure actuelle, le déséquilibre de cette substance dans les structures du corps et du sang est considéré comme l'une des principales causes de l'hypertension.

Le calcium est activement impliqué dans la redirection des signaux des nerfs vers les structures intracellulaires qui poussent les plus petites unités de vie à se contracter. À pression élevée, la concentration de la substance en question est extrêmement faible, mais dans les cellules, au contraire, elle est élevée.

En conséquence, le muscle cardiaque et les vaisseaux sanguins réagissent vivement à l'influence des hormones et d'autres substances biologiquement actives. Que sont donc les antagonistes du calcium et à quoi servent-ils ?

Pour réduire la pression tout en préservant les vaisseaux sanguins, il est préférable de l'ajouter au thé le matin avant le petit déjeuner.

Le rôle du calcium dans le corps humain

En termes de pourcentage, cette substance se classe cinquième parmi tous les composants minéraux présents dans l'organisme. Environ 2% du poids corporel d'un adulte lui incombe. Il est nécessaire à la solidité et à la santé du tissu osseux qui constitue le squelette.

La principale source de calcium est le lait et ses produits dérivés.

Malgré certains faits bien connus, il est également nécessaire pour d'autres processus se produisant dans chaque organisme. Tout le monde sait que le calcium occupe la première place dans la liste des substances essentielles nécessaires au développement normal des os et des dents.

Il est particulièrement nécessaire pour les nouveau-nés, les enfants et les adolescents, car leur corps est à un stade précoce de développement. Cependant, il est également essentiel pour les personnes de tous âges. Il est important qu'ils reçoivent chaque jour une dose quotidienne de ce minéral essentiel.

Si, dans les jeunes années, le calcium est nécessaire à la bonne formation du squelette et des dents, alors lorsque le corps s'use progressivement, il acquiert un objectif complètement différent - maintenir la force et l'élasticité des os.

Une autre catégorie de personnes qui en ont besoin en quantité suffisante sont les femmes qui attendent un bébé. C'est parce que le fœtus doit recevoir sa part de ce minéral du corps de la mère.

Le calcium est essentiel au maintien du fonctionnement normal du muscle cardiaque. Il participe activement à son travail et aide également à réguler le rythme cardiaque. C'est pour cette raison qu'il est important que chaque organisme vivant reçoive la bonne quantité de cet élément chimique.

Étant donné que le cœur est un organe responsable de l'approvisionnement en sang de toutes les parties du corps, tous les systèmes du corps en souffriront s'il fonctionne mal. Il convient également de noter que le minéral est utilisé par le corps humain afin de mettre en mouvement les muscles.

Avec sa carence, les performances des muscles se détérioreront fortement. La tension artérielle dépend des battements du cœur et le calcium abaisse son niveau. C'est pourquoi il est conseillé de commencer à prendre cette substance irremplaçable.

Quant au système nerveux, le minéral joue un rôle important dans son bon fonctionnement sans pannes ni perturbations.

Il nourrit ses terminaisons et aide à réaliser les pulsions. S'il y a une carence de cette substance dans le corps, les nerfs commenceront à utiliser les réserves stratégiques intouchables qui fournissent la densité osseuse.

Excès de calcium

Vous devez d'abord vous familiariser avec les principaux signes de l'accumulation de quantités excessives de calcium:

• nausée et vomissements;
• manque total d'appétit;
• constipation, flatulences;
• palpitations cardiaques et perturbation du cœur ;
• l'apparition de maladies associées aux organes excréteurs, en particulier aux reins;
• détérioration rapide d'un état mental auparavant stable jusqu'à l'apparition d'hallucinations;
• faiblesse, somnolence, fatigue.

Un excès de cette substance est associé au problème de l'apport de vitamine D dans l'organisme.C'est pourquoi tous les symptômes ci-dessus n'indiquent pas toujours qu'il existe des troubles de l'absorption d'un seul calcium dans l'organisme.

Les symptômes prononcés de ce phénomène ne sont pas observés immédiatement et pas du tout. Le point de départ de ce processus est la consommation prolongée et excessive de produits laitiers bio. De plus, une concentration accrue de ce minéral est diagnostiquée en présence de tumeurs malignes du système respiratoire, des glandes mammaires et de la prostate chez l'homme.

Classification des antagonistes du calcium

Les préparations d'antagonistes du calcium sont divisées en plusieurs types en fonction de la structure chimique:

• les dérivés de phénylalkylamine (Verapamil, Anipamil, Devapamil, Tiapamil, Tiropamil) ;
• les dérivés de benzothiazépine (Diltiazem, Klentiazem) ;
• les dérivés de la dihydropyridine (Amlodipine, Barnidipine, Isradipine, Felodipine, etc.).

Les inhibiteurs calciques dihydropyridiniques et non dihydropyridiniques sont principalement utilisés, selon le but.

• athérosclérose des artères carotides;
• tachycardie supraventriculaire.

Mécanisme d'action

Que sont donc les antagonistes du calcium ? Ce sont des médicaments qui se distinguent par leur capacité à réduire efficacement le niveau de pression artérielle, à la fois supérieur et inférieur.

Fondamentalement, leur action active peut être retrouvée chez les personnes âgées.

Les inhibiteurs des canaux calciques sont considérés comme des bloqueurs sélectifs situés dans les voies sino-auriculaires et auriculo-ventriculaires, les fibres de Purkinje, les myofibrilles du myocarde, les cellules musculaires lisses des artères, des veines, des capillaires et des muscles squelettiques.

Les bloqueurs de calcium peuvent améliorer la perméabilité des artères, des veines et des petits capillaires, et ont également les effets suivants :

• antiangineux;
• anti-ischémique;
• abaisser l'hypertension artérielle;
• organoprotecteur (cardioprotecteur, néphroprotecteur);
• anti-athérogène;
• normalisation du rythme cardiaque;
• diminution de la pression dans l'artère pulmonaire et dilatation des bronches;
• diminution de l'agrégation plaquettaire.

Les indications

Les médicaments antagonistes sont prescrits pour l'hypertension artérielle modérément sévère, la crise hypertensive et d'autres types d'augmentation de la pression dans les vaisseaux.

Liste des médicaments

1. Amlodipine. Il fait référence aux médicaments BMCC utilisés pour éliminer cette maladie en une seule dose de 5 mg par jour. Si nécessaire, vous pouvez augmenter la quantité de substance active jusqu'à 10 mg. Il doit être pris une fois par jour;
2. Félodipine. La dose maximale est de 9 mg par jour. Il ne peut être pris qu'une fois toutes les 24 heures;
3. La nifédipine retarde. Autorisé à recevoir de 40 à 78 mg deux fois par jour;
4. lercanidipine. La quantité optimale de ce médicament pour éliminer les symptômes de l'hypertension doit être de 8 à 20 mg par jour. Vous n'avez besoin de le prendre qu'une fois par jour;
5. Verapamil-retard. La dose unique maximale de ce médicament inhibiteur des canaux calciques est de 480 mg par jour.

Contre-indications

Malgré leur efficacité élevée, tous les antagonistes du calcium présentent certaines contre-indications. Cela concerne tout d'abord l'apparition d'effets secondaires qui affectent les organes du système cardiovasculaire.

En règle générale, le myocarde peut souffrir. Ses principales fonctions sont violées, jusqu'à l'apparition d'une diminution de la contractilité du muscle cardiaque.

• tachycardie;
• bradycardie;
• hypotonie;
• insuffisance cardiaque avec fonction systolique réduite du ventricule gauche;
• Grossesse et allaitement;
• maladie du sinus.

Selon des études, il a été constaté qu'un antagoniste du potassium, comme le calcium, supprime la production excessive d'une hormone pancréatique humaine, bloquant ainsi l'entrée des ions du minéral en question dans les cellules bêta.

L'insuline joue un rôle important dans l'augmentation de la pression artérielle, exerçant une forte influence sur la libération d'hormones "excitantes", l'épaississement des parois des vaisseaux sanguins et la rétention de sel dans le corps.

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Examen des médicaments contre l'hypertension du groupe des antagonistes du calcium:

Les personnes âgées et les femmes enceintes doivent utiliser la dose la plus faible possible de ces médicaments. Ce n'est qu'ainsi que le corps ne sera pas gravement blessé. Il est conseillé de consulter votre propre cardiologue pour prescrire et déterminer la posologie nécessaire. Avant de prendre des bloqueurs de calcium, vous devez lire les instructions et les contre-indications qu'il contient pour vous assurer que le médicament est sûr.

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Pour se débarrasser de l'hypertension et nettoyer les vaisseaux sanguins, vous avez besoin.

Antagonistes calciques : liste des médicaments, action, indications

Le problème de santé "silencieux", comme on appelle l'hypertension artérielle, nécessite une intervention médicale obligatoire. Les meilleurs esprits du monde sont constamment à la recherche de médicaments nouveaux et nouveaux qui régulent la tension artérielle, améliorent la circulation sanguine et préviennent de telles conséquences dangereuses l'hypertension, comme une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral. Il y a beaucoup de divers groupes pharmaceutiques, qui sont chargées de cette tâche.

Les antagonistes du calcium (AC) représentent l'un de ces groupes et, ayant un certain nombre de qualités positives, sont considérés comme l'un des les meilleures options parmi les antihypertenseurs en général. Ils sont relativement bénins, peu riches en effets secondaires, qui, s'ils surviennent, sont plutôt faibles.

Quand le calcium devient-il trop?

Les médicaments de ce groupe (antagonistes du calcium) sont appelés comme bon leur semble par les experts : bloqueurs des canaux calciques "lents" (CCC), bloqueurs de l'entrée des ions calcium, antagonistes des ions calcium. Cependant, qu'est-ce que le calcium a à voir avec cela, pourquoi ne devrait-il pas entrer dans la cellule s'il contracte les muscles, y compris le cœur, où se trouvent ces canaux, pourquoi y accorde-t-on tant d'attention et, en général, qu'est-ce qui est l'essence du mécanisme d'action de ces médicaments?

L'activité physiologique est caractéristique exclusivement du calcium ionisé (Ca++), c'est-à-dire non associé à des protéines. Les ions Ca ont un grand besoin des cellules musculaires, qui l'utilisent pour leur fonctionnement (contraction), donc, plus cet élément est présent dans les cellules et les tissus, plus la force de contraction dont ils disposent est grande. Mais est-ce toujours utile ? Une accumulation excessive d'ions calcium entraîne une tension excessive des fibres musculaires et une surcharge, par conséquent, il doit être présent dans la cellule en quantité inchangée, sinon les processus dépendant de cet élément seront perturbés, perdront leur périodicité et leur rythme.

schéma de surcharge des cardiomyocytes en ions calcium

Chaque cellule elle-même maintient la concentration de calcium (sodium, potassium) au niveau souhaité grâce à des canaux situés dans la membrane phospholipidique qui sépare le cytoplasme de l'espace intercellulaire. La tâche de chaque canal est de contrôler le passage dans un sens (soit à l'intérieur de la cellule, soit vers l'extérieur) et la distribution de certains ions (en l'occurrence, le calcium) dans la cellule elle-même ou à l'extérieur de celle-ci. Quant au calcium, il convient de noter son très fort désir d'entrer dans la cellule depuis l'espace intercellulaire par tous les moyens. Par conséquent, certains CC doivent être bloqués afin qu'ils ne laissent pas passer les ions calcium en excès qui tentent de pénétrer dans la cellule et protègent ainsi les fibres musculaires d'un stress excessif (mécanisme d'action AC).

Pour le fonctionnement normal des canaux calciques, en plus du Ca ++, des catécholamines (adrénaline et noradrénaline) sont nécessaires, qui activent le CC, cependant, à cet égard, l'utilisation combinée d'antagonistes des ions calcium et de β-bloquants (à l'exception de médicaments appartenant au groupe de la nifédipine) est indésirable , car une inhibition excessive de la fonction des canaux est possible. Les vaisseaux sanguins n'en souffriront pas beaucoup, mais le myocarde, ayant reçu un double effet, peut réagir avec le développement d'un blocage auriculo-ventriculaire.

Il existe plusieurs types de canaux calciques, cependant, le mécanisme d'action des antagonistes des ions calcium ne s'adresse qu'aux CC lents (type L), qui contiennent divers tissus musculaires lisses :

• voies sino-auriculaires ;
• voies auriculo-ventriculaires ;
• Fibres de Purkinje;
• myofibrilles du muscle cardiaque ;
• Muscles lisses des vaisseaux sanguins ;
• Les muscles squelettiques.

Bien sûr, des processus biochimiques complexes s'y déroulent, dont la description n'est pas notre tâche. Nous avons juste besoin de préciser que :

L'automatisme du muscle cardiaque est soutenu par le calcium, qui, étant dans les cellules des fibres musculaires du cœur, déclenche le mécanisme de sa contraction, de sorte qu'une modification du niveau d'ions calcium entraînera inévitablement une perturbation du travail du coeur.

La capacité des antagonistes du calcium

Les antagonistes des canaux calciques sont représentés par divers composés chimiques qui, en plus d'abaisser la tension artérielle, offrent un certain nombre d'autres possibilités :

1. Ils sont capables de réguler le rythme des contractions cardiaques, ils sont donc souvent utilisés comme antiarythmiques.
2. Il est à noter que les médicaments de ce groupe pharmaceutique ont un effet positif sur le flux sanguin cérébral dans le processus athéroscléreux dans les vaisseaux de la tête et sont utilisés à cette fin pour traiter les patients après un accident vasculaire cérébral.
3. En bloquant le passage du calcium ionisé dans les cellules, ces médicaments réduisent Stress mécanique dans le myocarde et réduire sa contractilité. En raison de l'action antispastique sur les parois des artères coronaires, ces dernières se dilatent, ce qui augmente la circulation sanguine dans le cœur. L'effet sur les vaisseaux artériels périphériques est réduit à une diminution de la pression artérielle supérieure (systolique) et, bien sûr, de la résistance périphérique. Ainsi, sous l'influence de ces produits pharmaceutiques, la demande en oxygène du muscle cardiaque diminue et l'apport de nutriments au myocarde et, tout d'abord, en oxygène, augmente.
4. Les antagonistes du calcium, en raison de l'inhibition du métabolisme du Ca ++ dans les cellules, inhibent l'agrégation plaquettaire, c'est-à-dire empêchent la formation de caillots sanguins.
5. Les médicaments de ce groupe ont des propriétés anti-athérogéniques, réduisent la pression dans l'artère pulmonaire et provoquent une dilatation bronchique, ce qui permet de les utiliser non seulement comme antihypertenseurs.

Schéma : mécanisme d'action et capacités des générations AK 1-2

Ancêtres et disciples

Les médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle et les maladies cardiaques, appartenant à la classe des antagonistes des ions calcium à action sélective, sont classés en trois groupes dans la classification :

• Le premier groupe est représenté par les dérivés des phénylalkylamines, dont l'ancêtre est le vérapamil. Outre le vérapamil, la liste des médicaments comprend des médicaments de deuxième génération: anipamil, thiapamil, falipamine, dont le site d'application est le muscle cardiaque, les voies et les parois des vaisseaux. Ils ne sont pas compatibles avec les β-bloquants, car le myocarde recevra un double effet, qui se traduit par une violation (ralentissement) de la conduction auriculo-ventriculaire. un grand nombre de les antihypertenseurs de différentes classes pharmaceutiques,

vous devez connaître ces caractéristiques des médicaments et lorsque vous essayez de réduire la pression de quelque manière que ce soit, gardez cela à l'esprit.

Le groupe des dérivés de la dihydropyridine (deuxième) provient de la nifédipine, dont les principales capacités sont l'effet vasodilatateur (vasodilatateur). La liste des médicaments du deuxième groupe comprend des médicaments de deuxième génération (nicardipine, nitrendipine), la nimodipine, qui a un effet sélectif sur les vaisseaux cérébraux, la nisoldipine, qui préfère les artères coronaires, ainsi que de puissants médicaments à action prolongée qui ont presque pas d'effets secondaires, liés à la 3ème génération d'AK : amlodipine, félodipine, isradipine. Étant donné que les représentants de la dihydropyridine n'affectent que les muscles lisses des vaisseaux sanguins, restant indifférents au travail du myocarde, ils sont compatibles avec les β-bloquants, et dans certains cas même recommandés (nifédipine).

Le troisième groupe d'inhibiteurs calciques lents est représenté par le diltiazem (dérivés de la benzothiazépine), qui occupe une position intermédiaire entre le vérapamil et la nifédipine et, dans d'autres classifications, appartient aux médicaments du premier groupe.

Tableau : liste des antagonistes du calcium enregistrés dans la Fédération de Russie

Il est intéressant de noter qu'il existe un autre groupe d'antagonistes des ions calcium, qui n'est pas répertorié en tant que tel dans la classification et n'y est pas inclus. Ce sont des AK non sélectives, dont les dérivés de la pipérazine (cinnarizine, belredil, flunarizine, etc.). Le plus populaire et le plus connu en Fédération de Russie est la cinnarizine. Il est vendu depuis longtemps en pharmacie et est souvent utilisé comme vasodilatateur pour les maux de tête, les étourdissements, les acouphènes et l'incoordination provoqués par des spasmes des vaisseaux de la tête, qui entravent la circulation cérébrale. Le médicament ne modifie pratiquement pas la pression artérielle, les patients l'adorent, remarquent souvent une amélioration notable de leur état général, ils le prennent donc longtemps avec l'athérosclérose des vaisseaux cérébraux, des membres supérieurs et inférieurs, ainsi qu'après un AVC ischémique.

Dérivés de phénylalkylamines

Le premier groupe d'inhibiteurs calciques - dérivés des phénylalkylamines ou du groupe vérapamil constitue une petite liste de médicaments, dont le plus célèbre et le plus fréquemment utilisé est le vérapamil lui-même (isoptine, finoptine).

Vérapamil

Le médicament est capable d'avoir un effet non seulement sur les vaisseaux, mais également sur le muscle cardiaque, tout en réduisant la fréquence des contractions du myocarde. La pression artérielle du vérapamil à des doses normales réduit peu, par conséquent, il est utilisé pour supprimer la conduction le long des voies auriculo-ventriculaires et la dépression de l'automatisme dans le nœud sinusal, c'est-à-dire que ce mécanisme d'action du médicament est principalement utilisé pour rythme cardiaque anormal (arythmie supraventriculaire). Dans les solutions injectables (administration intraveineuse), le médicament commence à agir après 5 minutes, il est donc souvent utilisé par les urgentistes.

L'effet des comprimés d'isoptine et de finoptine commence en deux heures, ils sont donc prescrits pour un usage domestique par les patients souffrant d'angine d'effort, avec des formes combinées d'angine de poitrine et d'arythmie supraventriculaire, mais dans le cas de l'angine de poitrine de Prinzmetal, le vérapamil est considéré comme un médicament de choix. Les patients ne se prescrivent pas de tels médicaments, c'est l'affaire d'un médecin qui sait que la dose de vérapamil doit être réduite pour les personnes âgées, car leur taux métabolique dans le foie est réduit. De plus, le médicament peut être utilisé pour corriger la pression artérielle chez les femmes enceintes ou même comme agent antiarythmique pour la tachycardie fœtale.

Médicaments de deuxième génération

D'autres médicaments du groupe du vérapamil apparentés aux médicaments de deuxième génération ont également trouvé leur utilisation en pratique clinique :

1. Anipamil diffère d'une action plus puissante (par rapport au vérapamil), qui dure environ 1,5 jours. Le médicament affecte principalement le muscle cardiaque et les parois vasculaires, mais n'affecte pas la conduction auriculo-ventriculaire.
2. Falipamil agit sélectivement sur le nœud sinusal, ne modifie pratiquement pas la pression artérielle, par conséquent, il est principalement utilisé dans le traitement de la tachycardie supraventriculaire, de l'angine de poitrine au repos et à l'effort.
3. Tiapamil il est 10 fois moins puissant que le vérapamil, la sélectivité tissulaire n'est pas non plus typique pour lui, mais il peut bloquer de manière significative les canaux ioniques sodium, et donc il a fait ses preuves pour le traitement des arythmies ventriculaires.

Dérivés de dihydropéridine

La liste des dérivés de dihydropyridine comprend:

Nifédipine (Corinfar, Adalat)

Il fait référence à un vasodilatateur systémique actif, qui est pratiquement dépourvu des capacités antiarythmiques inhérentes aux médicaments du groupe vérapamil.

La nifédipine abaisse la tension artérielle, augmente légèrement la fréquence cardiaque (réflexe), possède des propriétés antiagrégantes, ce qui lui permet d'éviter une thrombose inutile. En raison de ses capacités antispastiques, le médicament est souvent utilisé pour éliminer les spasmes qui surviennent avec l'angor vasospastique au repos, ainsi qu'à des fins préventives (pour prévenir le développement d'une crise) si le patient souffre d'angine de poitrine.

En pratique clinique, les formes de nifédipine à dissolution rapide (adalat-retard, procardia XL, nificard) sont largement utilisées, qui commencent à agir en une demi-heure environ et conservent leur effet jusqu'à 6 heures, mais si elles sont mâchées, le médicament aide en 5-10 minutes, cependant, son effet anti-angineux ne sera toujours pas aussi prononcé que celui de la nitroglycérine. Les comprimés de nifédipine à libération dite biphasique commencent à agir après 10 à 15 minutes, tandis que la durée peut être d'environ une journée. Les comprimés de nifédipine sont parfois utilisés pour abaisser rapidement la tension artérielle (10 mg sous la langue - l'effet se produit de 20 minutes à une heure).

Aujourd'hui, dans les cliniques européennes, la nifédipine à action prolongée devient de plus en plus populaire, car elle a moins d'effets secondaires et vous pouvez la prendre une fois par jour. Cependant, le système unique d'utilisation de la nifédipine à libération continue est reconnu comme le meilleur, qui fournit une concentration normale du médicament dans le plasma sanguin jusqu'à 30 heures et est utilisé avec succès non seulement comme antihypertenseur pour le traitement de l'hypertension artérielle, mais participe également au soulagement des crises d'angor au repos et à l'effort. Il convient de noter que dans de tels cas, le nombre d'événements indésirables est réduit de moitié par rapport à la libération continue de nifédipine avec d'autres formes de ce médicament.

Nicardipine (perdipine)

L'effet vasodilatateur est considéré comme prédominant, Médicament, principalement inclus dans les mesures thérapeutiques de lutte contre l'angine de poitrine et l'hypertension artérielle. De plus, la nicardipine convient comme agent à action rapide pour le soulagement d'une crise hypertensive.

Nisoldipine (baymicard)

Le mécanisme d'action est similaire à celui de la nicardipine.

Nitrendipine (sous-presse)

Structurellement, il est très similaire à la nifédipine, a un effet vasodilatateur, n'affecte pas les nœuds auriculo-ventriculaires et sinusaux et peut être associé à des bêta-bloquants. Lorsqu'il est utilisé simultanément avec la digoxine, le bypress est capable de doubler la concentration de cette dernière, ce qu'il ne faut pas oublier s'il devient nécessaire d'associer ces deux médicaments.

Amlodipine (Norvasque)

Certaines sources l'appellent des médicaments de 3e génération, bien que d'autres soutiennent que, avec la félodipine, l'isradipine, le diltaezem, la nimodipine, il appartient aux antagonistes du calcium de deuxième génération. Cependant, ce n'est pas si important, car le fait que les médicaments répertoriés agissent doucement, sélectivement et pendant longtemps est décisif.

L'amlodipine a une sélectivité tissulaire élevée, ignorant le myocarde, la conduction auriculo-ventriculaire et le nœud sinusal, et est efficace jusqu'à un jour et demi. Outre l'amlodipine, on trouve souvent de la lacidipine et de la lercanidipine, qui sont également utilisées pour traiter l'hypertension artérielle et sont classées comme bloqueurs d'ions calcium de 3e génération.

Félodipine (Plendil)

Il a une sélectivité élevée pour les vaisseaux, qui est 7 fois supérieure à celle de la nifédipine. Le médicament se combine bien avec les bêta-bloquants et est prescrit pour le traitement des maladies coronariennes, de l'insuffisance vasculaire, de l'hypertension artérielle à une dose prescrite par un médecin. La félodipine peut augmenter la concentration de digoxine jusqu'à 50 %.

Isradipine (lomir)

La durée de l'action anti-angineuse peut aller jusqu'à 9 heures. Lorsqu'il est pris par voie orale, des effets secondaires peuvent être observés sous la forme de rougeurs du visage et de gonflement des pieds. En cas d'insuffisance circulatoire causée par une stagnation, une administration intraveineuse (très lente !) à une dose calculée par le médecin (0,1 mg/kg de poids corporel par 1 minute - 1 injection, puis 0,3 mg/kg - 2 injections) est conseillée. Évidemment, le patient lui-même ne peut ni faire de tels calculs ni administrer le médicament, par conséquent, les solutions injectables de ce médicament ne sont utilisées qu'en milieu hospitalier.

Nimodipine (Nimotop)

Le médicament est rapidement absorbé, l'effet hypotenseur se produit en environ une heure. Un bon effet a été noté lors de l'administration intraveineuse du médicament au stade initial de l'accident vasculaire cérébral aigu et en cas d'hémorragie sous-arachnoïdienne. L'utilisation de la nimodipine pour le traitement des accidents cérébraux est due au tropisme élevé du médicament pour les vaisseaux cérébraux.

Nouveaux médicaments de la classe des antagonistes du calcium

Diltiazem

Le diltiazem appartient à de nouveaux types de bloqueurs d'ions calcium, qui peuvent également être appelés médicaments de 3e génération. Il, comme mentionné précédemment, occupe le poste: "vérapamil - diltiazem - nifédipine". Il est similaire au vérapamil en ce qu'il est également "indifférent" au nœud sinusal et à la conduction auriculo-ventriculaire, supprimant, bien que dans une moindre mesure, leur fonction. Comme la nifédipine, le diltiazem abaisse la tension artérielle, mais le fait plus doucement.

Le diltiazem est prescrit pour les maladies coronariennes, l'angine de Prinzmetal et divers types d'hypertension, en outre, ne réduisant que l'hypertension artérielle (supérieure et inférieure). Avec une pression artérielle normale, le médicament reste indifférent aux vaisseaux, vous ne pouvez donc pas avoir peur d'une chute de pression excessive et du développement d'une hypotension. La combinaison de ce médicament avec des diurétiques thiazidiques améliore la capacité hypotensive du diltiazem. Cependant, malgré les nombreux avantages du nouvel outil, un certain nombre de contre-indications à son utilisation sont à noter :

Béprédil

La capacité unique de bloquer les canaux calciques et sodiques lents a médicament bepredil, qui, de ce fait, peut affecter à la fois la paroi vasculaire et le système de conduction du cœur. Comme le vérapamil et le diltiazem, il agit sur le nœud AV, cependant, en cas d'hypokaliémie, il peut entraîner le développement d'arythmies ventriculaires, par conséquent, lors de la prescription de bepredil, ces qualités sont prises en compte, et le niveau de magnésium et de potassium ions est surveillé en permanence. Il convient de noter que ce médicament nécessite généralement des soins particuliers, il n'est pas associé aux diurétiques thiazidiques, à la quinidine, au sotalol, à certains antidépresseurs, de sorte que l'auto-activité des patients menace de conséquences diverses et sera absolument inappropriée.

Foridon

Je voudrais ajouter à la liste des médicaments le médicament anti-angineux original produit en Fédération de Russie, appelé foridon, qui, à des doses adéquates, peut remplacer la nifédipine et le diltiazem.

Caractéristiques à garder à l'esprit

Les anticalciques n'ont pas beaucoup de contre-indications, mais ils existent quand même et doivent être pris en compte :

• En règle générale, la nifédipine n'est pas prescrite pour une pression initiale basse, en cas de faiblesse du nœud sinusal ou de grossesse.
• Ils essaient de contourner le vérapamil si le patient est diagnostiqué avec des troubles de la conduction AV, un syndrome du sinus malade, une insuffisance cardiaque sévère et, bien sûr, une hypotension artérielle.

Bien que des cas de surdosage d'inhibiteurs calciques n'aient pas été officiellement enregistrés, mais si un fait similaire est suspecté, le patient reçoit du chlorure de calcium par voie intraveineuse. De plus, les médicaments de ce groupe, comme tout agent pharmacologique, donnent des effets secondaires :

1. Rougeur de la peau du visage et du décolleté.
2. Diminution de la pression artérielle.
3. "Bouffées de chaleur" comme à la ménopause, lourdeur et douleur à la tête, vertiges.
4. Troubles intestinaux (constipation).
5. Augmentation de la fréquence cardiaque, gonflement, affectant principalement la cheville et le bas de la jambe - un effet secondaire de la nifédipine ;
6. Une diminution de la fréquence cardiaque et un blocage auriculo-ventriculaire peuvent entraîner l'utilisation de vérapamil.

Tableau : Effets secondaires et contre-indications AC

Compte tenu du fait que les inhibiteurs calciques sont souvent prescrits en association avec les β-bloquants et les diurétiques, il est nécessaire de connaître les effets indésirables de leur interaction : les bêta-bloquants potentialisent une diminution de la fréquence cardiaque et une altération de la conduction auriculo-ventriculaire, et les diurétiques augmentent l'hypotension effet de l'AK, qui doit être pris en compte lors de la sélection de la posologie de ces médicaments.

CANAUX CALCIQUES DANS LES MEMBRANES EXCITABLES

© K.N. Melnikov

Université de médecine d'État de Saint-Pétersbourg nommée d'après l'académicien I.P. Pavlova, Saint-Pétersbourg

Mots clés:_________________________________

canaux ioniques, canaux ioniques calcium, coquillages, cardiomyocytes, amiodarone, bradysol.

La revue présente les données actuelles sur les canaux ioniques calcium. Outre une description générale de leur diversité et de leurs propriétés, l'accent est mis sur les canaux à potentiel contrôlé. Leur structure, leur fonctionnement et leur pharmacologie sont couverts. Des informations sont fournies sur les gènes codant pour différents canaux et les caractéristiques des sous-familles de canaux Ca2+ qui diffèrent les unes des autres par la cinétique d'activation, d'inactivation et les propriétés pharmacologiques. Il est souligné que, malgré les différences dans l'organisation moléculaire des canaux ioniques, certains principes généraux de leur structure et de leur fonctionnement peuvent être tracés. Les données sur l'effet comparatif des antiarythmiques amiodarone et bradysol sur les canaux Ca2+ sont présentées. Bible 132 titres

A ce jour, de nombreux types de cellules vivantes sont connus. Par exemple, chez l'homme, parmi les quatre principaux tissus : épithélial, conjonctif, musculaire et nerveux, on compte environ 200 cellules spécialisées. La diversité des phénotypes cellulaires et l'ensemble de certaines structures moléculaires dans leurs membranes sont déterminées par différentes combinaisons de gènes exprimés. L'expression des canaux ioniques elle-même est régulée par de nombreux facteurs. La transcription des gènes détermine le développement, la différenciation et le fonctionnement des cellules. Les cellules nerveuses, en tant que principaux éléments structurels et fonctionnels du système nerveux, contiennent divers types de récepteurs, de canaux ioniques et de transporteurs dans leurs membranes pour assurer des fonctions d'intégration dans le corps. Toutes ces structures moléculaires sont les actionneurs ioniques des processus d'intégration : perception, traitement, stockage et reproduction d'informations codées à la fois par le niveau d'excitabilité et l'état fonctionnel des cellules, et par la nature des impulsions électriques et chimiques générées par celles-ci.

Les membranes excitables peuvent contenir divers types de canaux ioniques. Ils s'ouvrent à des rythmes différents, restent ouverts pendant des intervalles de temps différents et sont sélectivement perméables à différents

ions : sodium, potassium ou calcium. Si un stimulus constant est appliqué à l'axone, alors en réponse au début de la stimulation, il ne génère qu'une seule impulsion, et le soma du neurone génère toute une série d'impulsions dont la fréquence est déterminée par l'intensité de la stimulus. La capacité différente des parties individuelles du neurone à générer des impulsions répétées est déterminée par l'ensemble de certains canaux ioniques qu'elles contiennent.

Selon les concepts modernes, le potentiel d'action (PA) des neurones chez les vertébrés et les invertébrés a une nature multiionique. Il convient de noter que le rôle des ions calcium dans la génération de PA n'est pas le même dans différentes parties de la membrane neuronale, à savoir dans la membrane du soma du neurone et dans la membrane des processus axonaux. Des études sur les neurones de mollusques et de mammifères ont montré que l'axone, contrairement au soma, perd toujours et complètement son excitabilité dans un environnement sans sodium et que son PA est presque complètement bloqué par un bloqueur spécifique des canaux sodiques - la tétrodotoxine (TTX), ce qui indique une à prédominance sodium-potassium le mécanisme de génération de PA dans une région donnée de la membrane. Au contraire, dans la membrane soma, le rôle des ions calcium dans la formation de l'AP devient plus perceptible. Cependant, la membrane somatique dans ce sens est toujours hétérogène - les zones proches du segment initial de l'axone génèrent principalement des pointes de sodium, et celles éloignées de l'axone - du calcium. La phase ascendante de la dépolarisation AP se développe en raison de l'entrée d'ions sodium ou calcium dans la cellule, qui peuvent être enregistrés comme les courants entrants correspondants, et la phase descendante de repolarisation, ainsi que la phase trace d'hyperpolarisation, est associée à la sortie courant d'ions potassium.

Ainsi, la diversité des biopotentiels dans les cellules, reflétant leur activité fonctionnelle, est associée à la présence de diverses structures moléculaires dans les membranes cellulaires sous la forme de récepteurs spécialisés, de canaux ioniques ou de seconds messagers intracellulaires.

Les canaux ioniques sont des protéines membranaires intégrales contenant des régions spiralées transmembranaires (domaines) qui traversent individuellement ou à plusieurs reprises la bicouche lipidique. Ces protéines sont fortement associées à l'environnement lipidique.

zhenie. Les protéines membranaires périphériques sont maintenues sur la membrane par une « ancre » lipidique et sont associées à d'autres composants membranaires ; par exemple, ils sont souvent associés à des protéines membranaires intégrales. Dans les protéines membranaires intégrales, le fragment de chaîne peptidique traversant la bicouche lipidique est généralement constitué de 21 à 25 acides aminés majoritairement hydrophobes, qui forment une hélice a transmembranaire droite à 6 ou 7 tours. Les molécules de protéines forment souvent des complexes de construction symétrique stabilisés par des interactions non covalentes. De tels complexes sont appelés oligomères et les complexes composés de 2 à 12 unités sont appelés sous-unités ou monomères. Toutes les idées ci-dessus sur certaines des propriétés des protéines sont pleinement applicables aux canaux ioniques transmembranaires.

Les protéines de canal forment des pores remplis d'eau dans les biomembranes qui sont perméables à certains ions. Les principales propriétés des canaux ioniques sont la perméabilité sélective (sélectivité) pour les ions et la capacité de s'ouvrir et de se fermer sous diverses influences sur la membrane (fonction de porte). Le mécanisme de porte des canaux est contrôlé par un capteur de stimulus externe. En fonction de sa localisation, on distingue un groupe de canaux qui ont leur propre capteur, qui fait directement partie de la macromolécule, et des canaux dans lesquels le capteur du signal externe est spatialement séparé du canal et son interaction est réalisée à l'aide de soluble intracellulaire médiateurs.

Les canaux ioniques qui forment les potentiels d'action des cellules excitables sont des canaux voltage-dépendants. Par exemple, il existe des canaux ioniques cationiques spécifiques pour N8+, K+, Ca2+ et des canaux anioniques, par exemple pour C1-. Trois grandes familles forment le cœur de cette classe : les canaux K+, N8+ et Ca2+. Structurellement, les plus simples sont les canaux K + issus des procaryotes il y a environ 2400 millions d'années, et les plus complexes et les plus jeunes sur le plan évolutif sont les canaux Na + des eucaryotes multicellulaires qui sont issus il y a environ 800 millions d'années, probablement des canaux potassiques via les canaux Ca2 +. Dans la forme la plus générale, tous les canaux ont une structure symétrique similaire construite à partir de quatre sous-unités ou domaines. Ainsi, les canaux K+ sont des tétramères constitués de quatre sous-unités alpha distinctes mais identiques, tandis que les canaux Ca2+ et Na+ sont des monomères organisés par une protéine alpha mais contenant quatre domaines identiques.

Dans la structure du canal, il y a des orifices intérieur et extérieur, un pore, des particules de porte et un filtre sélectif. Les parois des pores sont constituées de résidus d'acides aminés hydrophiles et les acides aminés hydrophobes sont en contact avec des lipides bicouches. Les résidus polysaccharidiques sont localisés sur la surface externe du canal. On pense que le filtre sélectif est le plus

La section la plus étroite du pore, formée par un anneau de 5-6 atomes d'oxygène et régulant la perméabilité de ce canal pour certains ions.

Le travail des particules de grille, qui déterminent les processus d'ouverture et de fermeture des canaux, est régulé, dans le cas d'un canal commandé en tension, par un capteur de tension - le segment S4, structurellement associé au canal lui-même et contenant des groupes chargés d'amino acides. Ce capteur est capable de se déplacer dans la membrane sous l'influence d'un champ électrique.

Il a été prouvé que les ions calcium dans les cellules nerveuses remplissent de nombreuses fonctions. Ils sont impliqués dans l'initiation de l'AP, régulent l'activité rythmique, l'expression des gènes, car les seconds messagers sont impliqués dans la régulation de nombreux processus biochimiques intracellulaires et interviennent dans la libération de neurotransmetteurs dans les membranes présynaptiques. Des canaux Ca2+ potentiellement dépendants ont été identifiés dans la membrane des cellules à excitabilité électrique (muscle cardiaque, cellules musculaires lisses, neurones, cellules endocrines). Dans certaines cellules, en plus de l'inactivation voltage-contrôlée, une inactivation dépendante du Ca2+ a été décrite, associée à une augmentation du contenu intracellulaire en ions calcium lors d'une impulsion dépolarisante. Ce composant d'inactivation est éliminé lorsque administration intracellulaire Composés chélateurs de Ca2+. Les canaux Ca2+ sont efficacement bloqués par les cations divalents nickel, cadmium, cobalt, ainsi que par les bloqueurs organiques (vérapamil, D-600, nifédipine, nitrendipine, diltiazem, etc.). Ces dernières années, de nombreuses études ont montré le rôle exceptionnellement diversifié et important des canaux calciques dans un certain nombre de fonctions cellulaires et systémiques de l'organisme. Il existe plusieurs types de canaux Ca2+ qui diffèrent les uns des autres par les niveaux d'activation et d'inactivation, le temps passé à l'état ouvert, l'amplitude de la conductivité et les propriétés pharmacologiques.

ORGANISATION DES SOUS-UNITÉS ET TYPES DE CANAUX CA2 (STRUCTURE ET PROPRIÉTÉS)

Tous les canaux Ca2+ sont bien perméables aux ions Ca2+, Sr2+ et Ba2+ et pratiquement imperméables aux ions monovalents N8+ et K+. On suppose que le filtre sélectif du canal Ca2+ contient deux sites de liaison spécifique avec des cations divalents - l'extérieur (à l'embouchure extérieure du canal) et l'intérieur. La région externe a une forte affinité pour les cations Ca2+, Sr2+ et Ba2+, et la liaison de ces cations à celle-ci ne dépend pas du potentiel. La section externe détermine la sélectivité du canal pour monovalent et bivalent

cations, et son centre actif est représenté par plusieurs groupes COOH d'acides aminés, c'est-à-dire lors de la liaison avec les ions Ca2+, des complexes chélates se forment. Lorsque Ca2+ est retiré de la liaison avec les groupes COOH du filtre sélectif externe, la sélectivité est perdue et les canaux Ca2+ commencent à laisser passer les cations monovalents N8+ et K+. La structure de la section interne du filtre sélectif comprend un groupement COOH, qui assure la sélectivité du canal Ca2+ aux différents cations divalents et la liaison à ces derniers dépend du potentiel. De plus, une région de type calmoduline a été trouvée dans la structure du canal Ca2+. On suppose qu'il fait partie du récepteur des 4-dihydropyridines. Le profil énergétique des canaux comporte trois barrières et deux puits de potentiel correspondant aux filtres sélectifs externe et interne.

La structure moléculaire des canaux Ca2+ présente des similitudes significatives avec les canaux sodiques, mais est représentée par cinq sous-unités protéiques : a1, a2, p, y, 8 (Fig. 1). La plus grande sous-unité a1 porte la plupart des propriétés fonctionnelles du canal, telles que la sélectivité, la conductivité, la sensibilité au potentiel de membrane et les agents bloquants. La formation d'un pore conducteur d'ions par celui-ci est illustrée à la figure 2, avec les segments S5 et S6 de chacun des quatre domaines tournés vers l'intérieur et formant les parois du pore. Dans la sous-unité p, directement adjacente à la sous-unité a1 du côté interne du canal, il existe un site de phosphorylation. Les sous-unités des canaux sodique et calcique a et a1 ont une structure moléculaire similaire.

Un grand nombre de canaux Ca2+ différents sont connus dans les cellules nerveuses et musculaires électriquement excitables. Certaines difficultés à discuter des mêmes canaux surviennent du fait que les auteurs utilisent des classifications différentes. Il existe trois approches de la classification des canaux calciques, qui reflètent dans une certaine mesure l'évolution historique des connaissances sur ces canaux.

Figure 1. Structure des sous-unités du canal Ca2+ (explications dans le texte)

1. Classification des canaux en fonction de la contrôlabilité potentielle. Initialement, on a supposé qu'il n'y avait qu'un seul type de canaux Ca2+. Cependant, il a été rapidement démontré qu'il existe plus d'un type de courant d'ions calcium dans la membrane des ovules d'étoiles de mer. Par la suite, la même chose a été montrée pour de nombreuses autres cellules de divers organismes. Les courants calciques avaient des seuils d'activation différents : les canaux à seuil bas (^A) - ceux dans lesquels l'activation des canaux se développe pendant la dépolarisation légèrement au-dessus du potentiel de repos (RP) et les canaux à seuil élevé (HVA) - c'est-à-dire dans lesquels le seuil d'activation est beaucoup plus élevé que RP (environ 0 mV). En plus des différences de sensibilité à la tension d'activation, divers canaux Ca2+ diffèrent également dans la cinétique de leur activation et de leur inactivation.

2. Classification pharmacologique. A) Canaux L, N et T. Les dihydropyridines ((HP) agissent sur les canaux HVA sans affecter les canaux LVA. La nitrédipine réduit l'activité des canaux HVA et VauK 8644 les active. Sur la base de la sensibilité et de la cinétique du DHP, les canaux HVA ont été subdivisés en canaux calciques de type L sensibles au DHP et en canaux de type L insensibles au DHP. Les canaux LVA ont été appelés canaux Ca2+ de type T. Un inhibiteur des canaux Ca2+ de type N a été trouvé - une toxine de l'escargot marin Conus geographus li-oopoxm GVIA. Les canaux Ca2+ de type L sensibles à la dihydropyridine sont activés à des potentiels membranaires élevés (supérieurs à -10 mV), se caractérisent par une conductivité élevée (25 pS) et une cinétique d'inactivation très lente (t > 500 ms). Ils sont sensibles à l'action inhibitrice des inhibiteurs organiques des canaux Ca2+, cependant, toutes ces substances ont des sites de liaison différents dans le canal. Des canaux de type L ont été identifiés dans les neurones des neurones central et périphérique

Figure 2. Localisation membranaire des sous-unités des canaux Ca2+ et formation d'un pore conducteur ionique par la sous-unité αI (symboles et explications dans le texte)

(http://pharma1.med.osaka-u.ac.jp/textbook/Receptors/ca-

système nerveux, dans les cellules du myocarde, les muscles squelettiques et lisses des vertébrés, les neurones des mollusques. Ils sont régulés par les protéines G, alors qu'il y a un changement dans la cinétique d'activation, une diminution des "courants de queue".

Des canaux Ca2+ de type N ont été trouvés dans les synaptosomes du cerveau de rat, ainsi que dans les neurones du cortex cérébral et de la moelle épinière. Ils sont activés à des potentiels élevés (plus de -20 mV), inactivés dans la gamme de -120 à -30 mV, l'inactivation est relativement rapide (t < 50-80 ms), la conductivité pour les ions Ba2+ est moyenne (13 pS) . Ces canaux sont très résistants à l'action bloquante des dihydropyridines, mais sont très sensibles à celle des ions La3+ et sont proches en sélectivité des canaux de type L. On pense que les canaux Ca2+ de type N dans la présynapse régulent la libération de neurotransmetteurs. L'inhibition du courant Ca2+ à travers ces canaux est observée lors de l'activation de la protéine G en introduisant GTPYS dans la cellule.

Les canaux Ca2+ de type T se retrouvent dans de nombreuses cellules excitables et non excitables (fibroblastes, lymphocytes B), ils sont activés lors de faibles dépolarisations (potentiels plus positifs que -70 mV), ils sont rapidement et voltage-dépendant inactivés (t " 20-50 ms ), se caractérisent par une faible sensibilité aux dihydropyridines, à l'amiloride, à l'action bloquante de 0^+ et élevée à l'action bloquante de M2+, ainsi qu'une faible conductivité (8 pS dans 110 mM Ba2+). On pense que les canaux de type T fournissent une activité de stimulateur cardiaque et une entrée de Ca2+ à des potentiels négatifs. Lors de l'activation de la protéine G régulatrice par l'introduction de GTPYS intracellulaire, une augmentation du courant est d'abord observée, puis sa suppression.

C) Canaux types P et Q. Un type supplémentaire de canal HVA Ca2+ a été trouvé à l'origine dans les cellules de Purkinje du cervelet et a été nommé canal de type P. Le seuil d'activation est de -50 mV, la cinétique d'inactivation est très lente (t < 1 s). Ils sont insensibles aux dihydropyridines, bloquées par la toxine du venin de l'araignée Agelenopsis (TX). Par la suite, environ

ont découvert qu'il existe un autre type de canal calcique HVA sensible à la tension : le canal Ca2+ de type Q. Les différences entre les types P et Q des canaux calciques sont insignifiantes et ils sont souvent regroupés en canaux calciques P-^.

C) Canaux calciques de type R. Dans certaines cellules, après avoir bloqué les canaux T, L, N et P^ avec les poisons correspondants, il restait une partie du courant calcique activé aux valeurs de potentiel moyennes entre HVA et LVA, qui était bloqué par les ions nickel. Ces canaux étaient appelés canaux de type R.

La représentation de certains types de canaux calciques dans différentes cellules ou dans différentes parties de cellules est spécifique et est apparemment déterminée par les fonctions correspondantes. Ainsi, il n'y a presque pas de canaux Ca2+ dans les membranes des axones, alors qu'il y en a beaucoup dans les dendrites, le soma des neurones et les fibres présynaptiques. Dans la membrane de surface de la terminaison nerveuse présynaptique, il existe des canaux potentiels de type NCR et Q, un canal calcique LG ligand-dépendant et un antiporteur d'ions sodium/calcium. Toutes les cellules possèdent également des canaux Ca2+ intracellulaires localisés dans les membranes de la matrice cytoplasmique et des mitochondries.

3. Classification moléculaire. Une nomenclature de classification des canaux Ca2+ a été développée. Il existe des canaux Ca2+ voltage-dépendants, d'autres canaux Ca2+ (ligand-dépendants et autres canaux intracellulaires) et des capteurs Ca2+.

Les canaux Ca2+ voltage-dépendants contiennent 4 ou 5 sous-unités différentes. Parmi les sous-unités α d'une taille de 160 à 273 kD, 10 sous-types sont connus (tableau 1), qui sont présents dans divers tissus et ont une spécificité peptidique (tableau 2). Structurellement, la sous-unité α1, comme dans les canaux Na+, consiste en 4 domaines répétitifs 1-^, chacun contenant 6 segments transmembranaires en hélice p S1-S6. Le domaine I est responsable de la cinétique d'activation et le segment S4 chargé positivement fait partie du capteur de tension. Les segments S5 et S6 forment le pore du canal ; ces segments du domaine III se lient au vérapamil et à la nifédipine.

■ Tableau 1. Variété des sous-unités B1 des canaux Ca2+

Sous-type a1 Gène codant Type de canal Localisation

a1A CACNA1A P^ Ca 2,1 V Cerveau, motoneurones, reins

a1B CACNA1B N Ca 2,2 V CNS, PNS

a1C CACNA1C L Ca 1,2 V Cœur, fibroblastes, poumons, muscle lisse

ayu CACNA1D L Ca 1,3 V Cerveau, pancréas, tissu neuroendocrinien

a1E CACNA1E I Ca 2,3 V Cerveau, muscle (synapse neuromusculaire)

a1P CACNA1F Ca 1,4 V Rétine

ayu CACNA1G T Ca 3.1 V Cerveau

a1H CACNA1H T Ca 3,2 V Reins, foie

a1, CACNA1I T Ca 3,3 V Cerveau

a18 CACNA1S L Ca 1,1 V Muscle squelettique

Les sous-unités a28 (CACNA2D1-D4), d'une taille de 140-170 kD, sont enchâssées dans la membrane et modulent l'activité fonctionnelle du canal, augmentant l'amplitude des courants Oa2+. Les sous-unités a2 et 8 sont exprimées par le même gène et sont liées par des ponts disulfure (Fig. 2). CACNA2D1 se trouve dans le muscle squelettique, le cœur, le cerveau, l'intestin grêle ; CACNA2D2 - dans les poumons et les testicules, le cerveau, le cœur, le pancréas ; CACNA2 D4 - dans le cœur et les muscles squelettiques.

Les sous-unités p (CACNB), d'une taille de 52 à 78 kD, sont localisées à l'intérieur de la cellule dans le cytoplasme et possèdent des sites de phosphorylation de la protéine kinase dépendante de l'AMPc. Ils modifient le courant, la dépendance potentielle, l'activation, l'inactivation, c'est-à-dire ont des fonctions de régulation. Leurs sous-types sont connus : P1 (CACNB1) - dans le muscle squelettique, le cerveau, le cœur, la rate ; P2 (CACNB2) - dans le cerveau, le cœur, les poumons, l'aorte ; P3 (CAONB3) - dans un certain nombre de tissus ; P4 (OAONB4) - dans le cerveau et les reins. Les sous-types répertoriés de sous-unités P peuvent se lier dans la membrane avec diverses sous-unités P1 : P1 est associé à p^,

c1B - avec a1B et a1E, c4 - avec a1D.

La sous-unité y (ODONG) d'une taille de 32 kD est intégrée à la membrane, ne possède pas de domaine cytoplasmique, remplit des fonctions régulatrices, provoquant une légère augmentation du pic des courants Oa2+ et de la fréquence d'activation des canaux, et décale l'activation seuil vers l'hyperpolarisation du potentiel de membrane.

tsial. Sous-types connus : CACNG1 (y) se produit dans les muscles squelettiques, les tissus nerveux, les poumons ; CACNG1 (y2) - dans le tissu nerveux ; ainsi que 6 autres sous-unités - CACNG3 - G8.

Du point de vue de la structure moléculaire, les types pharmacologiques des canaux Ca2+ voltage-dépendants sont principalement déterminés par le type de sous-unités a1 qui les forment. Les canaux Ca2+ de type L (longue durée) sont formés de sous-unités : a1C, a1D, a1F ou a1S, a2y et P3A. L'activité de ces canaux est supprimée par les dihydropyridines, les phénylalkylamines, les benzothiazépines et la calciseptine. Les canaux sont activés par une forte dépolarisation, l'inactivation par dépolarisation est faible. Localisation du canal : a1S - dans le muscle squelettique ; a1D - dans le cerveau (corps de la cellule nerveuse et des dendrites proximales); a1C - dans le muscle cardiaque; a1D - dans les cellules neuroendocrines et a1F - dans la rétine. Fonction générale Canaux en L dans le muscle - conjugaison de l'excitation et de la contraction. Les canaux Cav1.1 (A1S) dans le muscle squelettique fonctionnent de la même manière qu'un capteur de stress, tandis que les canaux Cav1.2 (A1C) se trouvent dans le cœur et les muscles lisses.

Les canaux Ca^ de type N sont formés de sous-unités : a1B, a28 et P1b, sont activés lors d'une forte dépolarisation, d'une inactivation lente. Les canaux sont fortement et irréversiblement bloqués par les o-conotoxines GVIA et MVIIA, ils sont insensibles à la DHP. Localisé dans les terminaisons présynaptiques du tissu nerveux. Leur structure est dépourvue de sous-unité y. Canal mo-

■ Tableau 2. Fonctions physiologiques et pharmacologie des canaux calciques

Canal Localisation du courant Antagonistes spécifiques Fonctions cellulaires

Ca 1,1 v L Muscle squelettique, tubules transverses Dihydropyridines, phénylalkylamine, benzothiazépines Excitation-contraction, couplage

Ca 1,2 v L Cardiomyocytes, cellules endocrines, neurones Dihydropyridines, phénylalkylamine, benzothiazépines Excitation-contraction, communication, libération hormonale, régulation transcriptionnelle, intégration synaptique

Ca 1,3 v L Cellules endocrines, neurones, dendrites rétiniennes Dihydropyridines, phénylalkylamine, benzothiazépines Libération hormonale, régulation de la transcription, intégration synaptique

Ca 1,4 v L Neurotransmission

Ca 2.1 v P/Q Terminaux nerveux, dendrites ju-agatoxine IVA Neurotransmission

Ca 2,2 v N Terminaux nerveux, dendrites u-GTx-GVIA Neurotransmission

Cav2.3 v R Neurones et dendrites STX-482 Neurotransmission

Ca 3,1 v T Neurones, dendrites, cardiomyocytes Non Pacemakers

Ca 3,2 v T Neurones, dendrites, cardiomyocytes Non Pacemakers

Ca 3,3 v T Neurones et dendrites Non Pacemakers

est dupliqué par un homologue inconnu d'une protéine apparentée à la protéine kinase qui interagit avec la protéine kinase C (PKC).

Les canaux Ca^ de type P sont formés de sous-unités : a1A, a28 et P4a, sont activés avec une dépolarisation importante et sont lentement inactivés. Ils sont bloqués par le venin d'araignée (Funnel web spider), la y-agatoxine IVA et la y-conotoxine MVIIC. Les canaux sont insensibles à la dihydropyridine et à l'u-conotoxine GVIA. Ils sont localisés dans la membrane présynaptique, une forte concentration de la sous-unité α1A est observée dans le cervelet, les cellules de Purkinje, dans la jonction neuromusculaire, et sont impliquées dans la libération du transmetteur.

Le type Q des canaux Ca^ est formé de sous-unités : a1A, a28 et P4a. La sous-unité a1A est une variante de la a1A modifiée dans le canal de type P. L'activation des canaux se produit avec une dépolarisation importante, l'inactivation est lente. Les canaux Q sont plus sensibles au blocage par l'u-conotoxine MVIIC que les canaux de type P. Localisé dans les cellules granuleuses du cervelet, les cellules pyramidales de l'hippocampe. La fonction principale est de libérer l'émetteur.

Le type R des canaux Ca^ est formé de sous-unités : a1E (Cav2.3), a28 et P1b, a un seuil d'activation élevé, est rapidement inactivé en fonction de la tension. Ils sont bloqués par le poison SNX-482, un peptide de la tarentule africaine Hysterocratesgigas. La fonction principale des canaux est la libération du transmetteur et de l'insuline, ils sont localisés dans les neurones granulaires du cervelet, les dendrites des cellules pyramidales de l'hippocampe et les cellules du système endocrinien.

Le canal Ca^ de type T (transitoire), comme d'autres types de canaux, peut être formé par diverses sous-unités ^. Lorsqu'il est formé par la sous-unité a1e (Cav3.1), il a le temps de récupération le plus rapide après l'inactivation, est localisé dans le cerveau et participe à la génération de bouffées d'impulsions dans les neurones thalamocorticaux et de décharges ondulatoires à pointes médiées par les récepteurs GABA-B. Le canal formé par la sous-unité a1H (Cav3.2) a la récupération la plus lente après inactivation et est largement distribué dans les reins et le foie, ainsi que dans les systèmes cardiaque, nerveux et endocrinien. Participe à la génération de courtes rafales d'impulsions, la suppression des canaux est médiée par les sous-unités P2 et y2 de la protéine G. Lorsque le canal est formé par la sous-unité a1I (Cav3.3), des courants LVA sont générés qui aident à maintenir l'activité électrique des neurones, car ils sont activés à une faible dépolarisation proche de la valeur RI. Localisé dans les neurones du cerveau. Les canaux sont activés et désactivés plus lentement que les canaux typiques de type T. Ils se caractérisent par une faible conductivité (~8 pS), qui équivaut à la conductivité d'un seul canal pour les ions Ba2+ et Ca2+. L'activité des canaux est régulée par les récepteurs couplés aux protéines G bloqués par les ions

nickel (en particulier Oa ^.2), mibefradil, kurtoksin - un peptide du venin du scorpion sud-africain Parabuthus transvaalicus. Les dihydropyridines ne se lient pas aux canaux de type T.

Les canaux Oa2+ ligand-dépendants du groupe des autres canaux Oa2+ comprennent la DTPase de transport Oa2+, les canaux de sortie du récepteur de la ryanodine Oa2+ (RYR) et d'autres canaux Oa2+ intracellulaires. Quatre variétés ont été décrites dans le groupe des Oa2+-transport DTR-ases. Tous sont des complexes homotétramères contenant vraisemblablement 6 segments transmembranaires. DTR2D1 se trouve dans le réticulum sarcoplasmique ou endoplasmique et fournit des contractions rapides des muscles squelettiques, et DTR2D2 - des contractions lentes. Deux de leurs isoformes sont connues : SERCA2a - dans le cœur, assurant des contractions lentes des muscles squelettiques, et SERCA2b - dans les muscles lisses et les tissus non musculaires. D'autres variétés d'ATP2B1, ATP2B2 et ATP2B4 se trouvent dans les membranes plasmiques et activent les canaux membranaires intracellulaires.

Les canaux ligand-dépendants comprennent également les canaux de courant Oa2+ sortants associés au récepteur de la ryanodine (RYR). Ils sont activés après activation des canaux Ca2+ somatiques sensibles à la dihydropyridine, c'est-à-dire

remplir la fonction d'amplification du signal. L'activateur est la ryanodine, Oa2+, la caféine ; le médiateur primaire est le DDP-ribose cyclique (cDDFR) et le médiateur secondaire est la cDDFR-Oa2+-calmoduline. Parmi les récepteurs RYR, les sous-types RYR1 sont décrits, qui sont localisés dans le réticulum sarcoplasmique et fournissent un afflux d'ions calcium nécessaires aux processus d'excitation et de contraction des muscles squelettiques. Leur travail est régulé par la protéine kinase D (PKD). RYR2 se trouve dans le cœur, des perturbations dans leur travail peuvent provoquer une tachycardie ventriculaire et un polymorphisme induit par le stress. Les récepteurs RYR3 se trouvent dans le cerveau.

Le sous-type suivant lié aux canaux ligand-dépendants est le récepteur inositol-1,4,5-triphosphate (!P3), qui est structurellement similaire aux récepteurs de la ryanodine. Il est activé avec une augmentation de la concentration intracellulaire de !P3 et provoque la libération des réserves intracellulaires de Oa2+ après stimulation des récepteurs à la surface cellulaire. Localisé dans les membranes du réticulum endoplasmique des cellules cérébrales avec la fonction d'oscillation du signal.

Parmi les autres canaux Oa2+ intracellulaires, le récepteur nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADP) et le récepteur sphingolipidique (EDG1) sont connus. Les récepteurs NADP servent de déclencheur de signal, sont bloqués par des concentrations élevées de NADP et sont activés par de faibles concentrations, tandis que Oa2 + est libéré des réserves insensibles à la thapsigargine. Le signal pour eux est l'ADP-ribose cyclique. Le récepteur des sphingolipides est sensible

est sensible aux produits de la voie sphingolipidique de conversion des lipides, le second messager est probablement la sphingosine-1-phosphate ou la sphingosyl-phosphorylcholine-5.

Et, enfin, le troisième groupe de classification moléculaire des canaux calciques, les capteurs Oa2+, comprend le type D, qui est exprimé dans les cellules photoréceptrices et est modulé par la récupération, la visinine et la S-moduline, et le type B, qui se produit dans les neurones. Parmi les types B, le neuronal calcium sensor-1 (NCS1) associé à des granules sécrétoires est décrit.

Ainsi, la sous-unité α1 des canaux calciques est codée par sept gènes différents : D, B, O, D, E, F et G. Le gène C code la sous-unité α1 dans le muscle squelettique, et six autres gènes ont été trouvés dans le cerveau. . Chacun des gènes peut coder pour au moins 18 canaux différents, qui ont été identifiés dans système nerveux. Quatre gènes différents peuvent coder pour la sous-unité p et sont appelés 1, 2, 3 et 4. Chacun des gènes peut exprimer huit sous-unités distinctes qui ont également été identifiées dans le cerveau. Des combinaisons de différentes sous-unités peuvent former des centaines de variations de canaux calciques.

La localisation des canaux calciques dans divers tissus, ainsi que dans les membranes de parties individuelles de cellules, est très diverse. Il existe diverses combinaisons de certains types de canaux Ca2+, qui sont probablement déterminées par le but fonctionnel (tableau 2). Par exemple, dans la rétine des rats et dans certaines cellules endocrines, le type L forme des canaux de contrôle de la sécrétion, et sur les terminaisons du nerf moteur innervant les muscles squelettiques et lisses, seuls les canaux calciques de type L, qui contrôlent le processus de neurotransmission, ont été décrits. Plusieurs types de canaux calciques existent dans le SNC du rat, la moelle épinière, le tronc cérébral, la neurohypophyse, le cervelet, le mésencéphale, l'hippocampe et le cortex cérébral. Les neurones sensoriels de la moelle épinière ont principalement des canaux Ca2+ de type ^, mais aussi de type L et P. Dans la neurohypophyse, il y a des canaux L, N ou ^-like et P ^. Dans le cervelet, les canaux de type P dominent à nouveau, mais avec une plus petite contribution des canaux de type L et pas de canaux de type L, etc. Dans le mésencéphale, la libération de neurotransmetteurs dans divers types les neurones comprenaient de nombreux canaux calciques. Lorsque le GABA est libéré, les canaux de type N dominent avec une petite participation de type L, la dopamine - la contribution des canaux N L et P ^ est presque égale. Les canaux N et L sont impliqués dans la modulation des récepteurs correspondants par l'adénosine et l'ATP.

La modulation des canaux Ca2+ dans les terminaisons nerveuses est d'une importance capitale dans la régulation de la libération des transmetteurs. Il existe de nombreuses façons de moduler les canaux Ca2+. Elle peut être réalisée par un neurotransmetteur libéré par la même terminaison nerveuse par l'action inverse sur les autorécepteurs par les produits de décomposition du transmetteur libéré.

capteur; émetteurs libérés d'autres terminaisons nerveuses ; les hormones libérées dans le liquide extracellulaire ; les anticorps, les préparations pharmacologiques et l'exposition à divers facteurs environnementaux physiques. Certains des effets modulateurs peuvent être dus à un effet direct sur les canaux ioniques des terminaisons nerveuses, tandis que d'autres sont médiés par l'action de seconds messagers, les protéines G. La plupart des influences régulatrices sur les canaux Ca2+ dans les terminaisons nerveuses présynaptiques modifient la probabilité d'ouverture des canaux Ca2+ et effectuent une modulation de fréquence de la transmission synaptique.

Plusieurs types de canaux calciques ont été décrits dans la membrane plasmique des neurones, qui diffèrent par un certain nombre de paramètres. La membrane somatique des neurones des mollusques contient des canaux calciques de type L, N et T. Parallèlement à la similitude des types de canaux similaires dans différentes cellules et différents types animaux, il existe aussi quelques différences entre eux, probablement déterminées par l'expression de divers gènes.

De nombreuses maladies et conditions physiopathologiques de l'organisme peuvent être associées à des troubles génétiques et à l'expression de sous-unités correspondantes défectueuses de certains types de canaux Oa2+. D'autre part, de nombreuses maladies sont causées par des perturbations physiologiques du fonctionnement des canaux, ainsi que par des influences externes pathogéniques d'étiologies diverses. La correction de nombreux troubles du fonctionnement des canaux calciques est possible en les exposant à certains agents pharmacologiques. Un raffinement supplémentaire des caractéristiques des canaux calciques présente un intérêt théorique et pratique considérable.

CANAUX CA2 DANS LES CARDIOMYOCYTES DE MAMMIFÈRES (TYPES DE CANAUX CA2 ET RÉGULATION DES IONS CALCIUM DANS LES CARDIOMYOCYTES DE MAMMIFÈRES)

Dans la membrane plasmique des cardiomyocytes, tous les principaux courants ioniques qui sont activés et successivement inactivés au cours de chaque phase de la MP cardiaque, ainsi que les gènes correspondants et les sous-unités de canaux clonés, sont connus. Dans les cellules cardiaques, les canaux ioniques les plus importants sont : les canaux Na + - et Oa2 + , assurant l'entrée de Na + et Oa2 + dans la cellule ; divers types de canaux K+, réalisant la libération de K+ de la cellule. Le flux de Na+ dans la cellule après l'activation des canaux Na+ forme la phase de dépolarisation AP dans les cardiomyocytes. À mesure que la dépolarisation augmente, la perméabilité pour Na + diminue en raison de l'inactivation des canaux Na +, les courants Oa2 + entrants sont activés, qui forment la phase de plateau AP. Activation ultérieure de divers

Les canaux K+ conduisent à la repolarisation de la membrane des cardiomyocytes au niveau de la membrane PP.

L'entrée des ions calcium dans les cellules myocardiques joue l'un des rôles clés dans la modulation de la phase de plateau AP. Il existe six types de canaux Oa2+ dans les cardiomyocytes : L, N P, Q, R et T ; principalement des canaux voltage-dépendants de type L et T, activés lorsque la membrane est dépolarisée. Ils diffèrent par leurs propriétés, leurs fonctions et leur distribution dans différentes parties du cœur. Les canaux Ca2+ sont plus diversifiés que les canaux sodiques et se composent de cinq sous-unités : la sous-unité α1 formant le canal principal, composée de 1 873 acides aminés, une petite sous-unité α2 et d'autres modulatrices - in, y et 8 (Fig. 1-2 ). Dans le ventricule gauche de lapins et d'humains, quatre gènes codant pour les sous-unités β des canaux Ca2+ ont été trouvés : Ga^1-4.

Par rapport aux canaux Ca2+ de type T, qui sont activés avec moins de dépolarisation membranaire et sont inactivés très rapidement, les canaux de type L sont activés avec plus de dépolarisation membranaire et sont lentement inactivés. Dans le cœur, les canaux de type L sont les plus répandus, dans le nœud sino-auriculaire, ils contribuent à l'activité du stimulateur cardiaque et dans le nœud auriculo-ventriculaire - la conduction des impulsions à travers le nœud.

Les canaux Oa2+ de type T sont exprimés dans les cellules embryonnaires, ainsi que dans les cardiomyocytes des nœuds sino-auriculaires et auriculo-ventriculaires. Ils ont également été trouvés dans les cellules de Purkinje et sont impliqués dans l'activité du stimulateur cardiaque. Contrairement aux canaux Oa2+ de type L, ils sont absents des cellules ventriculaires des animaux adultes et leur rôle dans la régulation de la contractilité des myocytes est insignifiant. L'expression transitoire des canaux Oa2+ de type T a également lieu dans le cœur embryonnaire, ce qui indique leur implication dans la croissance et la prolifération cellulaire.

Le transport et la concentration des ions calcium dans la cellule sont principalement régulés par quatre mécanismes : Oa2+-DTR-ase sarcoplasmique et sarcolemmique, uniport Oa2+ mitochondrial et échangeur Na+/Ca2+ sarcolemmique. L'échangeur sodium-calcium transporte Na+/Ca2+ dans un rapport de 3/1 ou 4/1.

L'entrée d'ions calcium dans la cellule au cours de la MP est limitée par l'inactivation des canaux Oa2+ de type L, qui dépendent du calcium et sont causés par la liaison de la calmoduline à l'extrémité O de la protéine du canal Oa2+. Dans le même temps, on sait que des modifications des mécanismes de grille des canaux K + dépendants de la tension, par exemple des canaux K + redresseurs retardés, entraînent un ralentissement de la phase de repolarisation AP et peuvent provoquer une réactivation des canaux calciques de type L. Cette interaction séquentielle des canaux conduit à des oscillations de potentiel membranaire dans la phase de plateau AP. Une variété de canaux Ca2+, ainsi que des mécanismes de régulation du Ca2+, déterminent le niveau de calcium libre dans le myoplasme et sont essentiels au travail des cardiomyocytes.

Par conséquent, la génération de PA dans chaque cellule myocardique, accompagnée d'une dépolarisation rapide et d'une repolarisation lente, qui reposent sur l'activation-inactivation séquentielle des canaux ioniques sodium, calcium et potassium, joue un rôle clé dans l'activité du cœur. Sur cette base, on peut affirmer que des mutations dans les gènes responsables de la formation de canaux ioniques (canalopathie) et/ou d'autres violations des rapports normaux entre les courants entrants et sortants peuvent avoir un impact significatif sur la fonction des cardiomyocytes. L'identification des causes des perturbations dans le fonctionnement des canaux ioniques contribuera au choix correct des mesures thérapeutiques appropriées pour normaliser le travail du cœur.

QUELQUES CARACTÉRISTIQUES DES CANAUX CALCIQUES DANS LES NEURONES DES MOLLUSQUES

Dans les neurones des mollusques, tous les principaux types de canaux ioniques assurant la génération de PA ont été trouvés. Les courants d'ions sodium et calcium entrants sont généralement désignés par Ig et ICa, respectivement. De plus, le courant de calcium à de faibles valeurs de stimuli dépolarisants est également divisé en deux composants - le courant de calcium habituel et "lent"; ce dernier est lentement inactivé et provoque la présence d'une longue "queue" du courant entrant après la désactivation du stimulus dépolarisant. Une autre caractéristique du courant de calcium entrant des neurones de mollusques est sa diminution rapide pendant la dialyse neuronale, apparemment associée à l'élimination rapide de certains facteurs de l'environnement intracellulaire, qui est nécessaire pour maintenir les canaux calciques dans un état actif. Apparemment, ce facteur est le système AMP cyclique, qui assure la phosphorylation des protéines membranaires, dont les composants des canaux Ca2+. L'ajout de certaines quantités d'ions magnésium, d'ATP et d'AMPc à la solution de dialyse améliore considérablement l'enregistrement du courant calcique et ralentit le processus de réduction de la conductivité calcique au cours des expériences.

Il convient de noter qu'en plus des courants de potassium sortants rapides et lents, un courant sortant résiduel dépendant du Ca2+ (In) est enregistré dans les neurones des mollusques, qui est insensible à l'action bloquante du tétraéthylammonium (TEA). Elle se caractérise par une augmentation lente et l'absence d'inactivation prononcée. De plus, cette conductivité stationnaire du potassium augmente nettement lorsque des ions Ca2+ sont introduits dans la cellule. Il a été établi qu'une telle composante du courant potassique sortant est due à la présence de canaux ioniques dans la membrane neuronale, moins spécifiques.

spécificité par rapport aux canaux de courants potassiques rapides et retardés, l'absence d'inactivation et de sensibilité à l'entrée des ions Ca2+ dans la cellule.

Les canaux ioniques des neurones des mollusques présentent certaines caractéristiques par rapport à celles des animaux à sang chaud, ce qui est probablement déterminé par l'expression des gènes correspondants. Par exemple, des courants ioniques similaires dans les neurones de mollusques diffèrent par leur activation et leur inactivation plus lentes, et il existe des différences dans la pharmacosensibilité des canaux. Ainsi, si dans le soma des neurones des mollusques, les canaux sodiques ne sont pratiquement pas bloqués par le TTC, alors dans les neurones à sang chaud, la composante rapide du courant entrant est bloquée de manière réversible par le TTC, disparaît lorsque les ions sodium sont retirés du milieu et la valeur de son potentiel d'équilibre correspond à celui théorique pour une électrode de sodium. Au cours de l'ontogenèse, ces propriétés changent, les neurones des animaux à sang chaud nouveau-nés ressemblent davantage aux neurones des mollusques. Sur les neurones des ganglions spinaux de grenouilles, de souris et de rats nouveau-nés et adultes, une composante lente résistante au TTX du courant de sodium entrant a été enregistrée. Sa particularité est d'être bloqué par des agents traditionnellement considérés comme des inhibiteurs calciques - cadmium, cobalt, manganèse, vérapamil et ions D-600. Le courant a été complètement éliminé lors de l'élimination des ions sodium du milieu et n'a pas été restauré lors d'une augmentation de la concentration en ions calcium dans la solution extracellulaire. La courbe d'inactivation stationnaire du courant Na+ lent, ainsi que celle du calcium dans les neurones de mollusques, a été décalée vers des valeurs positives du potentiel de membrane par rapport à celle de la composante rapide du courant Na+. De plus, dans les neurones de mammifères, il existe le nouveau genre courant entrant de sodium - un courant "hybride" qui a toutes les caractéristiques d'un courant de calcium, mais est transporté exclusivement par des ions sodium. Le courant de calcium entrant enregistré dans les neurones de mammifères, contrairement à la composante lente de type calcium du courant de sodium, ne dépend pas de la présence d'ions sodium dans la solution environnante. Il augmente avec une augmentation des ions calcium dans la solution, se caractérise par une activation plus lente et une inactivation retardée et, dans une plus grande mesure que dans les neurones de mollusques, dépend de la présence d'ions Mg2+ et ATP dans la solution de dialyse.

Certaines caractéristiques des canaux Ca2+ des neurones de mollusques sont mises en évidence par des données expérimentales, qui montrent que le gadolinium à des concentrations de 10I2 à 10-3 M a un effet notable sur les courants calciques. Une augmentation de l'amplitude du courant calcique à 126 % de la valeur initiale a été observée sous l'action du gadolinium à une concentration de 10-12 à 10-7 M, et la suppression du courant a été observée à une concentration de

10-7 M. À des concentrations plus élevées, le blocage des courants a augmenté. Sous l'action du gadolinium à toutes les concentrations, la position du maximum de la caractéristique courant-tension sur l'axe des potentiels, la cinétique d'activation et d'inactivation des courants calciques, n'a pratiquement pas changé. Les courants de fuite de membrane non spécifiques ont changé de manière insignifiante et ambiguë. L'oméga-conotoxine ne réduit pas les courants calciques à une concentration de 10–6 ou 10–5 M, et les courants de fuite membranaires non spécifiques ne changent pas non plus.

De plus, sous l'influence du bépridil à de faibles concentrations de 10–12 à 10–10 M, le courant a augmenté à 104% de la valeur initiale. Sa légère suppression a été observée sous l'action du bépridil à la concentration de 10-9M. À des concentrations plus élevées, le médicament a augmenté son effet bloquant. La diminution maximale de l'amplitude du courant calcique de 97% par rapport à la valeur initiale s'est produite sous l'action du bépridil à une concentration de 10-3M. Sous l'action du bépridil à toutes les concentrations, le courant de fuite non spécifique de la membrane, la position de la caractéristique courant-tension maximale des courants calciques sur l'axe des potentiels, la cinétique de leur activation et de leur inactivation sont restées pratiquement inchangées.

Les dihydropyridines isradipine et nifédipine à des concentrations de 10–9 à 10–4 M n'ont pas provoqué de blocage spécifique des courants calciques.

Par conséquent, dans la membrane somatique des neurones des escargots de bassin, il existe principalement des canaux calciques ou des canaux de type N bloqués par le gadolinium, car ils n'ont pas été bloqués par l'oméga-conotoxine. De plus, les caractéristiques courant-tension et la dépendance potentielle des courants de calcium enregistrés sont plus compatibles avec le type N de canaux.

INFLUENCE DES MEDICAMENTS ANTI-ARITHMIQUES AMIODARON ET BRADISOL SUR LES CANAUX CALCIQUES DES NEURONES PLUDOVIK

Il faut faire attention au fait que parmi les mécanismes d'action des médicaments antiarythmiques, la première place est occupée par leur influence sur les canaux ioniques des membranes musculaires et nerveuses excitables, qui sert souvent de base à leur classification.

On sait que l'effet antiarythmique de l'amiodarone est dû à la suppression des courants potassiques sortants des membranes électriquement excitables et à la prolongation de la phase de repolarisation de l'AP des cardiomyocytes. Son effet sur les canaux calciques n'est pas bien compris. L'Institut de pharmacologie de l'Académie russe des sciences médicales a développé le médicament bradysol (un dérivé du 2-mercaptobenzimidazole), qui possède des propriétés antiarythmiques, mais son activité membranotrope n'a pas été étudiée.

Dans une étude conjointe, il a été montré que le bradysol et l'amiodarone (Fig. 3, A) avaient un effet en deux phases sur les canaux calciques : une augmentation initiale du courant calcique à des concentrations de 1-10 μM (pour le bradysol) et 1-100 (pour l'amiodarone) et une diminution supplémentaire aux concentrations 10-1000 (pour le bradysol) et 100-1000 pour l'amiodarone.

L'activation des courants sous l'influence de l'amiodarone était plus prononcée que sous l'action du bradisol, et la suppression était moins prononcée. La restauration des courants de calcium était incomplète - après 2 à 5 minutes. lavage - jusqu'à 82,6% après amiodarone et jusqu'à 46,5% des valeurs initiales après bradysol, c'est-à-dire et la force de liaison à la membrane dans le bradysol prévalait.

Sous l'influence de l'amiodarone, la cinétique d'inactivation du courant calcique s'est quelque peu accélérée (Fig.

3b), ce qui n'était pas le cas sous l'action du bradysol. Petite-

Il n'y a pas eu de diminution du maximum des caractéristiques courant-tension des courants sous l'influence des deux préparations (Fig. 3, C et D), c'est-à-dire le potentiel de charge de surface de la membrane n'a pas changé.

Les résultats d'une augmentation des courants ioniques sous l'action du bradysol et de l'amiodarone à faible concentration (1-10 μM) indiquent le caractère modulateur de leur action dans la première phase. Il existe des faits dans la littérature sur l'effet stimulant des petits et ultra-petits effets des substances biologiquement actives, des rayonnements ionisants et laser, éventuellement associés à des modifications de l'activité enzymatique et des modifications des propriétés structurelles de l'eau et des lipides membranaires. Il est prouvé que les changements d'état de phase de la membrane ont un effet très significatif sur les processus de transport membranaire, sur les systèmes de transmission transmembranaire.

Figure 3. Effets de l'amiodarone et du bradysol à diverses concentrations sur les courants d'ions calcium dans les neurones des escargots d'étang.

A - dépendance "concentration-effet" ; B - accélération de l'inactivation du courant sous l'influence de l'amiodarone : 1 - contrôle, 2 - amiodarone 1000 μM, 3 - lavage ; C - modifications des caractéristiques courant-tension sous l'action du bradysol et du G - amiodarone.

1ca - courants de calcium; 1/10, % - rapport des amplitudes de courant sous action (I) au courant de commande (10)

des informations sur l'activité des enzymes liées à la membrane, y compris les transitions conformationnelles des états des récepteurs et des canaux ioniques. On peut supposer qu'en raison de l'action de l'amiodarone et du bradysol, l'état cristallin liquide de la membrane et la mobilité des molécules de protéines dans la bicouche lipidique de la membrane changent.

Le mécanisme moléculaire de suppression des courants ioniques sous l'influence de l'amiodarone et du bradysol à des concentrations plus élevées (100-1000 μM) dans la deuxième phase est dû au fait que, comme pour l'action des anesthésiques locaux et de certains antiarythmiques, etc., le nombre de canaux fonctionnels en raison de la liaison des molécules médicamenteuses à leurs structures. De nombreux antagonistes du canal Oa2+ interagissent à l'embouchure même du canal avec des résidus d'acides aminés entre les segments S5 et S6 de la sous-unité α (Fig. 4).

Figure 4. Caractéristiques structurelles de la sous-unité a1 Caa1.2. A - topologie de la sous-unité Caa1.2 (a1C).

B - acides aminés auxquels le vérapamil se lie à l'embouchure du canal calcique.

C - formule structurelle du vérapamil

Une diminution des courants ioniques est possible en raison d'une diminution du temps d'état ouvert des canaux uniques ou d'une diminution de la fréquence de leur ouverture. Il est possible que cela soit caractéristique de l'amiodarone et du bradysol, puisque la cinétique de développement des courants ioniques a changé (accélération de l'inactivation du courant potassique lent).

Il est possible que l'amiodarone et le bradysol puissent saturer la phase lipidique de la membrane et seuls

kov pour perturber le fonctionnement des canaux ioniques. L'endommagement des neurones sous l'action de l'amiodarone à une concentration de 1000 μM indique probablement une trop forte interaction avec les lipides membranaires, conduisant à sa déstabilisation. Ainsi, des études sur les membranes des liposomes sous l'action de la tétracaïne à une concentration de 10 mM ont montré une forte déstabilisation des membranes due à la fixation de l'anesthésique sur les têtes polaires des phospholipides, ce qui a provoqué une entrée accrue d'eau dans les liposomes.

L'importance des modifications de la stabilité de la membrane pour son fonctionnement, qui se produit sous l'action de nombreux facteurs, peut être illustrée par l'exemple des effets de l'éthanol. Il est capable d'agir directement sur les membranes biologiques en augmentant la fluidité de celles-ci (action dite liquéfiante ou « fluidifiante »). À la suite d'un tel impact, l'état cristallin liquide des membranes change, dans lequel la mobilité des molécules lipidiques et protéiques augmente. Les changements dans l'état de phase de la membrane ont un impact significatif sur les processus de transport membranaire, sur les systèmes de transfert d'information transmembranaire et sur l'activité des enzymes liées à la membrane. Ainsi, nous ne pouvons pas exclure la possibilité que, sous l'influence des médicaments que nous avons étudiés, les changements observés dans la stabilité de la membrane puissent conduire à son nouvel état cristallin liquide et à la modulation correspondante de l'activité de divers systèmes macromoléculaires de la membrane.

La force de liaison aux structures membranaires des deux médicaments était assez importante, car après 5 à 10 min. Lorsque les neurones ont été lavés du bradysol à une concentration de 500 à 1 000 μM, la restauration des courants ioniques s'est produite jusqu'à 60 à 80 % de l'amplitude initiale. Dans le même temps, par rapport à l'amiodarone, le bradysol avait un effet membranotrope plus prononcé sur la membrane neuronale et supprimait les courants plus fortement que l'amiodarone.

En résumé, on peut résumer que les canaux Ca2+ remplissent de nombreuses fonctions importantes dans l'activité cellulaire. Leur diversité est assez grande et est déterminée par les gènes correspondants. Le fonctionnement des canaux Ca2+ est modulé par un certain nombre de facteurs intracellulaires et une variété d'agents pharmacologiques. Selon le type de cellules, le type de canaux qui y sont exprimés, leur activité peut être corrigée par divers agents pharmacologiques. La connaissance de l'organisation moléculaire des canaux Ca2+ spécifiques est essentielle pour une thérapie médicamenteuse efficace dans des conditions pathologiques. Ce sont ces circonstances qui déterminent l'intérêt significatif et le succès de l'étude des canaux calciques.

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Canaux calciques : le point de vue d'un pharmacologue clinicien

Kukes V.G., Sychev D.A., Ramenskaya G.V., Starodubtsev A.K.

MMA eux. LEUR. Sechenov, IKF NTsEGKLS

Résumé.

Les médicaments du groupe des inhibiteurs calciques lents sont largement utilisés en médecine. Ils sont utilisés non seulement dans le traitement des maladies cardiovasculaires (CHD, hypertension artérielle, arythmies), mais également dans la pratique neurologique, gastro-entérologique et dans d'autres domaines de la médecine. Récemment, avec les résultats d'études contrôlées multicentriques prouvant la grande efficacité de ce groupe de médicaments, une sorte de "renaissance" des inhibiteurs calciques lents a commencé. À cet égard, l'intérêt s'est accru pour les structures cellulaires régulatrices du calcium en tant que cibles pharmacologiques potentielles pour des médicaments plus efficaces et plus sûrs.

Mots clés : calcium, canaux calciques lents, inhibiteurs calciques lents.

1. Le rôle physiologique du calcium

Les ions calcium occupent une place particulière dans le maintien des processus de la vie cellulaire. En raison de leurs propriétés physicochimiques uniques (capacité à se lier sélectivement à des molécules bioorganiques complexes et à modifier leur conformation), ce sont les médiateurs les plus polyvalents reliant les processus à la surface de la membrane cellulaire aux mécanismes intracellulaires. Chaque cellule vivante consacre une partie importante de l'énergie de son métabolisme à l'excrétion des ions calcium par des systèmes de pompes à calcium spéciales, maintenant leur niveau très bas dans le cytoplasme (environ 10–8 M) au repos. L'énorme gradient transmembranaire d'ions calcium qui en résulte peut "injecter" ces ions dans la cellule à grande vitesse et y créer une augmentation à court terme de leur concentration ("signal calcique"), qui à son tour peut déclencher ou moduler presque toutes les fonctions cellulaires. L'une des fonctions physiologiques les plus importantes des ions calcium est d'assurer la conjugaison des processus d'excitation et de contraction dans les cellules musculaires lisses et les cellules musculaires squelettiques. Les ions calcium sont également nécessaires aux processus d'agrégation plaquettaire, à la libération de neurotransmetteurs, assurent le fonctionnement normal des glandes endocrines et exocrines, etc. La structure principale qui fournit la génération de signaux calciques sont des molécules de protéines spécialisées intégrées dans les membranes cellulaires et capables d'ouvrir la voie au mouvement sous l'influence d'influences extérieures ions le long du gradient électrochimique - canaux ioniques.

2. Les canaux calciques et leur rôle dans la conjugaison de l'excitation et de la contraction

2.1 Classification des canaux calciques

Selon leur emplacement, les canaux calciques peuvent être divisés en cytoplasmique ou sacrolemme situé à la surface de la membrane cytoplasmique (sarcolemme) et intracellulaire. Ces derniers sont localisés principalement dans le réticulum sarcoplasmique (SPR).

À son tour, parmi les canaux calciques cytoplasmiques, selon le mécanisme d'activation, il est d'usage de distinguer dépendant du récepteur canaux calciques et dépendant du potentiel ou dépendant de la tension canaux calciques.

Les canaux calciques dépendants des récepteurs sont liés via un système de protéine G à divers récepteurs. Après l'interaction d'un agoniste spécifique avec le récepteur correspondant, des changements conformationnels se produisent dans le récepteur lui-même, les protéines G et enfin le canal calcique dépendant du récepteur, ce qui conduit à son ouverture, à l'entrée d'ions calcium dans la cellule et à la réalisation d'un effet biologique ou pharmacologique.

Les canaux calciques voltage-dépendants s'ouvrent en réponse à la dépolarisation de la membrane cytoplasmique. L'entrée des ions calcium à travers les canaux calciques voltage-dépendants après la dépolarisation est plus lente que l'entrée des ions sodium à travers les canaux sodium, de sorte que les canaux calciques voltage-dépendants restent appelés canaux calciques lents. Pour fournir des signaux calciques, les canaux calciques voltage-dépendants, qui s'ouvrent sous l'influence des changements du potentiel de membrane et ont une sélectivité élevée pour les ions calcium, sont d'une importance particulière. C'est l'activation de ces canaux qui sous-tend le lancement de fonctions vitales aussi importantes que la contraction des fibres musculaires du myocarde, des muscles lisses, des muscles striés (squelettiques), l'activité de stimulateur cardiaque des cellules du système de conduction du cœur, la la libération de médiateurs par les cellules nerveuses, la sécrétion d'enzymes et d'hormones par les cellules exo- et endocrines, etc. Par conséquent, la recherche de moyens pour contrôler la fonction des canaux calciques ouvre les voies les plus efficaces pour influencer les fonctions correspondantes. Les canaux calciques potentiellement dépendants en fonction de leur structure et de leurs propriétés électrophysiologiques sont divisés en canaux des types suivants :

Canaux calciques de type L

Canaux calciques de type T

Canaux calciques de type P

Canaux calciques de type N

Canaux calciques de type R.

Les canaux dépendant de la tension de type L et de type T sont les plus étudiés. Les canaux de type P, N et R sont neuronaux et leur physiologie et leur biochimie ne sont pas bien comprises.

Canaux calciques voltage-dépendantsL-taper localisé à la surface de la membrane cytoplasmique des cardiomyocytes actifs du myocarde, des cellules des sinus et des nœuds auriculo-ventriculaires du système de conduction du cœur, des cellules des muscles lisses et striés. Comme déjà indiqué, les canaux calciques de type L voltage-dépendants s'ouvrent en réponse à la dépolarisation de la membrane cytoplasmique. Les caractéristiques électrophysiologiques des canaux calciques de type L sont un seuil élevé (c'est pourquoi ce type de canaux calciques est également appelé seuil haut canaux calciques) et une inactivation lente. La fonction principale des canaux calciques de type L dépendant de la tension dans le myocarde, les muscles lisses et striés est la conjugaison des processus d'excitation et de contraction, dans les cellules du sinus - fournissant une activité de stimulateur cardiaque, dans les cellules du nœud auriculo-ventriculaire - conduction auriculo-ventriculaire (tableau 1). Les canaux calciques de type L potentiellement dépendants sont des cibles pharmacologiques pour les inhibiteurs calciques lents, les dérivés de phénylalkylamine, la dihydropyridine et le benzothiazépane.

Certains médicaments peuvent traiter toute une classe de maladies parce qu'ils affectent tous les processus d'un même type dans le corps. Bien sûr, le médecin prescrit généralement ces médicaments avec beaucoup de soin, car le médicament est inclus dans un grand nombre de mécanismes de régulation. Tout cela est vrai pour la classe de médicaments inhibiteurs calciques. Il existe un certain nombre de fonctionnalités.

Alors, que sont les inhibiteurs calciques et comment affectent-ils la maladie ?

Pour pomper le sang, le cœur a besoin d'oxygène. Plus vous travaillez dur, plus vous avez besoin d'oxygène. La douleur de l'angine de poitrine survient lorsque l'apport d'oxygène au muscle cardiaque est insuffisant pour ses besoins accrus dus à la charge. provoquer un relâchement des parois des artères, ce qui peut entraîner une diminution significative de la pression artérielle. Il devient beaucoup plus facile pour le cœur de pomper le sang, la charge diminue, et le besoin en oxygène aussi.

Quelles maladies sont traitées avec les inhibiteurs calciques ?

Les médicaments de ce type traitent:

• Arythmie paroxystique ;
• Conditions post-infarctus (pour ceux qui ne tolèrent pas les bêta-bloquants);
• Angine de poitrine (l'effet de la douleur disparaît);
• Hypertension artérielle (et de nombreuses maladies apparentées);
• (augmentation de la pression dans le cercle pulmonaire) ;
• Syndrome de Raynaud (fort ;
• Cardiomyopathie (élargissement du ventricule gauche);
• Hémorragie dans

Existe-t-il des différences entre les médicaments de cette classe de médicaments ?

Les bloqueurs des canaux calciques diffèrent par la durée de l'effet, la façon dont le médicament est éliminé du corps. Et, plus important encore, la capacité d'influencer la fréquence et la force de la contraction du cœur. Par exemple, l'amlodipine, un inhibiteur lent des canaux calciques, a peu d'effet sur la fréquence et la force de contraction, ce qui lui permet d'être utilisé pour traiter les patients ayant une fréquence cardiaque réduite (d'autres médicaments peuvent être extrêmement dangereux dans cette condition), ainsi que les patients après une crise cardiaque, chez qui il est généralement impossible de réduire la force de contraction du myocarde. Le cardizem et le vérapamil ont le plus fort effet réducteur sur la force et la fréquence cardiaque, ils conviennent donc aux personnes souffrant de tachycardie.

Qu'en est-il des effets secondaires ?

Ils sont présents et désagréables, mais ne se retrouvent pas chez tous ceux qui doivent utiliser cette classe de médicaments. Le plus fréquent:

• Constipation (après tout, ces médicaments affectent non seulement le muscle cardiaque, mais également les muscles du tube digestif);
• mal de tête (le cerveau peut ne pas avoir assez de sang);
• Éruption;
• Gonflement des jambes;
• Pression réduite;
• Somnolence et vertiges.

Parfois, la fonction hépatique est perturbée. Parfois, les gencives grossissent. Après une crise cardiaque, certains médicaments ("Verapamil", "Kardizem") ne peuvent pas être utilisés. Ce sont des médicaments très graves, par conséquent, sans ordonnance d'un médecin, ils ne doivent pas être utilisés catégoriquement, sinon des violations très graves sont inévitables. Comme tous les médicaments qui affectent la tension artérielle, ces médicaments peuvent avoir un effet négatif sur la puissance. Cependant, les patients n'ont généralement pas d'alternative, car les indications d'utilisation de ces médicaments sont généralement très graves.

Interaction avec d'autres substances :

Vous devez être particulièrement prudent avec le vérapamil et le cardem, car ils affectent fortement le foie. Par conséquent, d'autres médicaments peuvent commencer à mal se démarquer, ce qui entraîne un empoisonnement avec eux. Ils ne se combinent pas avec la lovastatine et la carbamazépine.

Le jus de pamplemousse a un effet intéressant. Il renforce les effets de cette classe de médicaments, de sorte que le jus de pamplemousse ou le pamplemousse lui-même ne doit pas être consommé 4 heures avant et après la prise de médicaments. Faire attention. Ces médicaments obligent le patient à être attentif aux signes de son corps.